图卡替尼 迈向欧盟批准治疗 HER2+ 乳腺癌的步骤

　　欧洲药品管理局 (EMA) 已经验证了图卡替尼联合曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨(希罗达)用于治疗不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者的上市许可申请 (MAA)，包括那些脑转移患者，之前接受过 ≥ 2 种抗 HER2 治疗方案。1

　　该申请基于关键的 II 期 HER2CLIMB 试验的结果，在该试验中，与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，图卡替尼联合曲妥珠单抗/卡培他滨可使死亡风险降低 34%(HR，0.66;95 % CI，0.50-0.88;P= .0048)。2,3

　　高选择性小分子 TKI 的制造商 Seattle Genetics 在一份新闻稿中表示，MAA 的验证确认提交的文件已经足够完整，可以开始正式的审查过程。

　　西雅图首席医疗官 Roger Dansey 医学博士表示：“今天，我们实现了一个重要的里程碑，我们的目标是使 tucatinib 可用于世界各地的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。遗传学，在新闻稿中说。“我们期待在整个审查过程中与 EMA 合作。如果获得批准，tucatinib 有可能成为这种疾病环境中患者具有临床意义的进步。”

　　在国际、双盲、安慰剂对照的 HER2CLIMB 试验 (NCT02614794) 中，612 名先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 (Perjeta) 和 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1 ; Kadcyla) 以 2:1 的比例随机接受曲妥珠单抗和卡培他滨联合 tucatinib (n = 410) 或安慰剂 (n = 202)。

　　图卡替尼在每个 21 天周期内以 300 mg 每天两次口服给药。在两个组中，患者在每个 21 天周期的第 1 天至第 14 天每天口服两次1000 mg/m2卡培他滨，在第 1 周期的第 1 天静脉内接受 8 mg/kg 曲妥珠单抗，然后是 6 mg/kg在每个 21 天周期的第 1 天。

　　主要终点是无进展生存期(PFS);次要终点包括脑转移患者的 OS、PFS 和确认的客观缓解率 (ORR)。在入组的前 480 名患者中测量了主要 PFS 终点。通过对研究方案的早期修正，目标人群从 480 名患者增加到 600 名患者，为脑转移患者的 PFS 次要终点提供足够的效力。

　　两个组之间的关键基线特征得到了很好的平衡。中位年龄约为 55 岁，99% 的患者为女性。每组大约一半的患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1，每组约三分之二的患者雌激素受体和/或孕激素受体阳性。两组的患者总体上接受了 4 次先前治疗的中位数，在转移性环境中接受了中位数 3 次先前治疗。

　　在图卡替尼组中，48% (n = 198) 的患者在基线时有脑转移，而对照组中为 46% (n = 93) 的患者。

　　数据截止日期为2019年9月4日，中位随访时间为14个月。结果显示，图卡替尼 组中确认的 ORR 为 41%，而对照组中为 23% (P= .00008)。图卡替尼组的 ORR 包括 1% 的完全缓解 (CR) 率和 40% 的部分缓解 (PR) 率;疾病稳定 (SD) 率为 46%，疾病进展 (PD) 率为 8%。对照组CR率为1%，PR率为22%，SD率为59%，PD率为14%。

　　此外，图卡替尼 三联组的中位 OS 为 21.9 个月(95% CI，18.3-31.0)，而单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨的中位 OS 为 17.4 个月(95% CI，13.6-19.9)。图卡替尼和对照组的 1 年和 2 年 OS 率分别为 76% 与 62% 和 45% 与 27%。OS 获益在所有预先指定的亚组中均得到维持。

　　添加图卡替尼还使中位 PFS 为 7.8 个月(95% CI，7.5-9.6)，而单独使用曲妥珠单抗 / 卡培他滨为 5.6 个月(95% CI，4.2-7.1)，从而导致 46% 的风险降低疾病进展或死亡(HR，0.54;95% CI，0.42-0.71;P<.00001)。6 个月和 1 年 PFS 率分别为 63% 对 46% 和 33% 对 12%。在所有具有临床意义的预先指定的亚组中均维持 PFS 获益。

　　值得注意的是，图卡替尼三联疗法将基线脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了 52%(HR，0.48;95% CI，0.34-0.69;P<.00001)。在这个医疗需求未得到满足的亚群中，图卡替尼的中位 PFS 为 7.6 个月，而对照组为 5.4 个月。1 年 PFS 率分别为 25% 和 0%。亚组分析还表明，图卡替尼在该亚组中具有 OS 益处(HR，0.58，95% CI，0.40-0.85)。

　　安全性人群包括接受≥1 剂研究治疗的患者(n = 601)。图卡替尼组和安慰剂组的中位治疗暴露持续时间分别为 5.8 个月和 4.4 个月。在数据截止时，图卡替尼组中 29% 的患者仍在接受治疗，而安慰剂组中这一比例为 14%。在两组中，疾病进展是停止治疗的主要原因，分别为 49% 和 66%。

　　此外，图卡替尼组 55% 的患者发生≥3 级不良事件 (AE)，而对照组为 49%。图卡替尼组和对照组分别有 6 和 5 例 AE 相关死亡。

两组最常发生的全级别 AE 是腹泻，图卡替尼组与对照组分别为 81%(13% ≥3 级)和 53%(9% ≥3 级);然而，不需要止泻预防。

　　所有级别的掌跖红肿综合征在两组中也很常见，三药组与曲妥珠单抗/卡培他滨单药组相比，分别为 63%(13% ≥3)和 53%(9% ≥3) ， 分别。

　　2019年12月，Seattle Genetics向FDA提交了图卡替尼新药申请，用于与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗≥3次后不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，包括脑转移患者。在新辅助、辅助或转移环境中，单独或联合使用先前的 HER2 靶向药物。该提交还基于 HER2CLIMB 的发现。

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