NEJM 数据突出了吉列替尼在 FLT3+ AML 中的生存获益

　　根据 III 期 ADMIRAL 的研究结果，对于携带FLT3突变的复发/难治性急性髓系白血病 (AML) 患者，与挽救性化疗相比，吉尔特替尼 (Xospata) 显示出更高的缓解率和总生存期 (OS) 的统计学显着改善试验现已发表在新英格兰医学杂志 (NEJM) 上。1

　　NEJM上发表的其他数据还显示，吉列替尼组的中位无事件生存期 (EFS) 为 2.8 个月，而化疗组为 0.7 个月(HR，0.79;95% CI，0.58-1.09)，这不是发现有显着差异。此外，吉列替尼和化疗的完全缓解 (CR) 和完全或部分 (CRh) 血液学恢复分别为 34.0% 和 15.3%(风险差异，18.6 个百分点;95% CI，9.8-27.4)。CR 率分别为 21.1% 和 10.5%(风险差异，10.6 个百分点;95% CI，2.8-18.4)。

　　此外，在针对治疗持续时间进行调整的分析中，吉列替尼组 ≥ 3 级不良事件 (AE) 和严重 AE 的频率低于接受化疗的组。吉列替尼最常见的≥3 级 AE 包括发热性中性粒细胞减少症 (45.9%)、贫血 (40.7%) 和血小板减少症 (22.8%)。

　　“这些数据表明，在非常高风险的白血病人群中，与挽救性化疗相比，单药FLT3靶向治疗可带来更好的临床结果，”首席研究员、医学博士、艾布拉姆森癌症中心血液肿瘤学副教授 Alexander Perl 说。宾夕法尼亚大学在一份新闻稿中说。2“对于以前治疗选择非常有限的患者来说，这是一个重要的结果。”

　　吉列替尼最初于 2018 年 11 月在这种情况下获得 FDA 批准;该决定基于对 ADMIRAL 试验数据的中期分析，其中包括 CR/CRh、CR/CRh 持续时间以及从依赖输血到不依赖输血的转化率。3

　　2019 年 5 月，FDA 批准了一项补充新药申请，更新了吉列替尼 的标签以包括来自 ADMIRAL 的最终分析数据，这表明 FLT3 抑制剂与挽救性化疗相比，复发/难治性FLT3突变成人患者的 OS 有所改善反洗钱。4在 OS 的中位随访 17.8 个月中，接受吉列替尼治疗的患者的中位 OS 为 9.3 个月(95% CI，7.7-10.7)，而那些患者的中位 OS 为 5.6 个月(95% CI，4.7-7.3)谁接受了挽救性化疗。这转化为死亡风险降低 36%(HR，0.64;95% CI，0.49-0.83;双侧P<.001)，这在NEJM文章中有所报道。

　　在国际 III 期 ADMIRAL 研究中，371 名FLT3突变复发/难治性 AML成年患者以2:1 的比例随机接受吉列替尼每天 120 mg (n = 247) 或挽救性化疗 (n = 124)。两组患者随后都接受了造血干细胞移植 (HSCT)，但只有 gilteritinib 组的患者随后恢复了 FLT3 抑制剂治疗;不允许交叉。此外，在随机化之前选择了挽救性化疗，可以是以下方案之一：米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷;氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和 G-CSF;低剂量阿糖胞苷;和阿扎胞苷。

　　为符合入选条件，AML 患者还必须具有FLT3-ITD 或FLT3-TKD 突变，根据中心读数筛选时三次 Fridericia 校正的 QT 间期平均值 <450 毫秒，并且对诱导化疗或未经治疗第一次复发。

　　两组之间的基线特征具有可比性。总体而言，中位年龄为 62 岁(范围，19-85 岁)，54% 的患者为女性。大多数患者具有中等风险的细胞遗传学 (73%)，88% 的患者具有FLT3-ITD 突变。此外，20% 的患者曾接受过 HSCT，82% 的患者曾接受过前期强化化疗。39% 的患者患有原发性难治性 AML，没有进行 HSCT，27% 的患者在复合完全缓解 (CRc) 后 6 个月内复发。最常见的共突变基因是NPM1(46.6%) 和DNMT3A(31.0%)。

　　共同主要终点是 OS 和 CR/CRh 率;次要终点是 EFS、CR 率、无白血病生存率、缓解持续时间、CRc 率、移植率、短暂疲劳库存、CRh 率、输血转化率和输血维持率。

　　在多个亚组中观察到吉列替尼的生存获益，包括接受高强度(HR，0.66;95% CI，0.47-0.93)和低强度化疗(HR，0.56;95% CI，0.38-0.84)的患者队列.高FLT3-ITD 等位基因比率亚组患者的中位 OS 为吉列替尼 7.1 个月，化疗为 4.3 个月(HR，0.49;95% CI，0.34-0.71)。在原发性难治性 AML 患者中，中位 OS 分别为 10.4 个月和 6.9 个月(HR，0.99;95% CI，0.63-1.55)。

　　总共有 25.5% 的吉列替尼患者和 15.3% 的化疗患者接受了移植;然而，在移植时对生存数据进行截尾时，FLT3 抑制剂的 OS 优势得以保持(HR，0.58;95% CI，0.43-0.76)。

　　作者指出，由于接受低强度化疗的患者的 CRc 率为 4%，因此化疗组的 EFS 主要来自接受高强度化疗的患者。此外，由于复发事件是根据对骨髓活检标本的集中审查来定义的，因此大多数对高强度化疗有反应并进入长期随访的患者在随机化后的 1 至 2 个月时对 EFS 数据进行了删失;这限制了协议定义的 EFS 分析的有效性。因此，研究人员对 EFS 进行了预先指定的敏感性分析，其中包括长期随访期间研究者报告的事件，其中包括开始新的抗白血病治疗。这些结果显示，吉列替尼的 EFS 为 2.3 个月，而 EFS 为 0。

　　尽管由于审查无法在化疗组中对其进行评估，但使用吉列替尼的完全或部分血液学恢复的 CR 中位持续时间为 11.0 个月。吉列替尼的剂量增加至 200 mg (n = 78) 后，CR 率为 9.0%;在那些将剂量减少到 80 毫克(n = 58)的患者中，CR 率为 24.1%。

　　当排除 ADMIRAL 移植后发生的缓解时，吉列替尼组完全或部分血液学恢复率的 CR 百分比为 26.3%，化疗为 15.3%(风险差异，10.9 个百分点;95% CI，2.4-19.5)。在原发性难治性 AML 患者中，完全或部分血液学恢复的 CR 患者百分比在吉列替尼组为 32%，在接受化疗的患者中为 21%。

　　在随机分组时，总共有 79.8% 的吉列替尼 患者依赖于输血，其中 34.5% 的患者变得不依赖于输血。

　　关于安全性，根据NEJM文章，吉列替尼和化疗暴露的中位持续时间为 18 周。可能与 吉列替尼相关的最常见严重 AE 是发热性中性粒细胞减少症 (9.3%)、丙氨酸转氨酶水平升高 (ALT;4.5%) 和天冬氨酸转氨酶水平升高 (AST;4.1%)。导致吉列替尼停用的治疗相关 AE 发生在 11.0% 的患者中;最常见的事件是 AST 升高 (1.6%)、ALT 升高 (1.2%) 和肺炎 (1.2%)。

　　在安全性人群的 355 名患者中，吉列替尼组有 170 人 (69.1%) 死亡，化疗组中有 81 人 (74.3%) 死亡。在意向治疗人群中，gilteritinib 的 30 天和 60 天死亡率分别为 2.0% 和 7.7%，化疗分别为 10.2% 和 19.0%。吉列替尼组中被认为与治疗相关的最常见致命 AE 是肺炎 (1.2%)、大肠穿孔 (0.8%) 和感染性休克 (0.8%);化疗最常见的致命 AE 是败血症 (1.8%) 和呼吸衰竭 (1.8%)。

　　“我们 III 期 ADMIRAL 试验的详细结果进一步证实，Xospata 是对FLT3突变阳性复发或难治性 AML 患者可用治疗的重要补充，”高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人 Andrew Krivoshik 医学博士吉列替尼 的开发商安斯泰来 (Astellas) 在新闻稿中表示。“我们特别高兴地看到结果发表在《新英格兰医学杂志》上，该杂志被广泛认为是最负盛名的科学医学杂志之一。”

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