劳拉替尼对色瑞替尼耐药的患者的延续作用

　　目前进展时先用第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗晚期再变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的肺癌，然后再用更有效的第二代ALK抑制剂(例如色瑞替尼，阿来替尼)治疗。即使在没有耐克唑替尼的ALK突变的情况下，第二代抑制剂也通常有效，在许多情况下，这可能反映了克唑替尼对ALK的抑制作用不完全。在本文中，我们分析了103名接受各种ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者的重复活检。我们发现，每种ALK抑制剂均与ALK抗性突变的独特谱系相关，并且在使用第二代药物治疗后，一种突变的频率显着增加。

　　为了研究克服第二代ALK抑制剂耐药性的策略，我们检查了第三代ALK抑制剂劳拉替尼在一系列对色瑞替尼耐药的患者来源的细胞系中的活性，并观察到ALK耐药性突变的发生率很高在此，我们呈现了对ALK抑制剂有抗药性的ALK阳性NSCLC患者进行的最大系列重复活检，其中大多数患者已获得抗药性。结合基因测序，组织学分析和功能药物筛选，我们发现ALK耐药性突变的频率和频谱随着患者在不同ALK抑制剂上的复发而发展。此外，在一系列对赛瑞替尼耐药的，患者来源的细胞系中，我们证明了ALK耐药突变的存在与对新型第三代ALK抑制剂劳拉替尼的敏感性有关。

　　相反没有ALK抗性突变的细胞系对劳拉替尼具有抗性。在一起，这些发现暗示了根据潜在耐药机制调整ALK抑制剂治疗的作用。基于其他靶向治疗设置的经验，我们假设顺序性ALK抑制剂治疗可能使患者易于发生复合突变。确实，我们最近描述了用克唑替尼，塞立替尼和氯雷替尼治疗的患者中复合ALK耐药性突变的发展。为了研究这种双重改变的频率，我们检查了使用第二代ALK抑制剂治疗的患者的活检，鉴定出具有≥2个ALK抗性突变的6/48(12.5%)标本。在每种情况下，患者都接受了克唑替尼和第二代ALK抑制剂。在三个标本中，ALK抗性突变非常接近以确认它们是否存在于相同的等位基因或全外显子测序(WES)上，证明它们具有相似的每个抗性突变，表明它们存在于ALK融合基因的相同等位基因上。剩下的病例没有足够的组织来进行此研究。

　　为调查对第二代ALK抑制剂产生抗药性的癌症是否仍然易受持续的ALK抑制作用，我们检查了第三代ALK抑制剂劳拉替尼。劳拉替尼是一种有效的，高度选择性的ALK / ROS1抑制剂，目前正在进行中的2期临床试验中进行评估。我们首先对Ba和F3细胞进行了改造，使其表达了带有各种ALK突变的野生型EML4-ALK(E13; A20)或EML4-ALK。

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