克服劳拉替尼耐药的ALK化合物突变

　　在第一线治疗中，艾乐替尼对ALK重排的非小细胞肺癌显示出更大的疗效。但是，大多数患者由于获得性耐药而复发，例如ALK的继发突变，包括I1171N和G1202R。尽管已证明塞来替尼或劳拉替尼对这些耐药突变体有效，但在复发患者中使用塞来替尼或劳拉替尼后，ALK-化合物突变常常导致进一步的耐药性。

　　然而尚未建立用于克服耐药性的药物。我们通过进行ENU诱变筛选或使用体内小鼠模型，建立了具有ALK-1117N或-G1202R复合突变的劳拉替尼耐药细胞。我们进行了药物筛选以克服对劳拉替尼耐药的ALK化合物突变。为了评估计算机中的这些耐药性，我们开发了一种改进的计算分子动力学模拟(MP-CAFEE)。我们鉴定了14种耐劳拉替尼的ALK化合物突变体，包括最近在耐劳拉替尼的患者中发现的几种突变体。发现这些化合物突变体中的一些对早期ALK-TKI和几种BCR-ABL抑制剂敏感。使用我们最初的计算模拟，我们成功地证明了结合自由能和几种ALK-TKI与表达单或复合突变的EML4-ALK的Ba和F3细胞的体外实验IC50值之间明确的线性相关性，并概括了这种趋势。这项研究中发现的双突变导致结合亲和力降低。计算模拟表明，ALK-L1256F单突变体赋予了对劳拉替尼的耐药性，但增加了对阿来替尼的敏感性。我们发现了对劳拉替尼耐药的多个ALK复合突变和一个L1256F单突变以及这些ALK突变的潜在治疗策略。

　　我们最初用于计算结合亲和力的计算模拟可能适用于预测耐药突变并克服计算机中的耐药性。不幸的是，由于获得性耐药，患者不可避免地会在几年内复发。在耐伊莱替尼的机制中，ALK激酶结构域中的次要点突变非常频繁。据报道，在体外和患者中，I1171N突变对第二代ALK抑制剂赛立替尼敏感。但是，G1202R突变对第一代和第二代ALK抑制剂(克唑替尼，艾乐替尼和塞立替尼)有抵抗力。另一个第二代ALKTKI布加替尼在体外和体内对G1202R突变体均具有活性。但是，应注意的是，在使用布加替尼后，约50%的复发患者中发现了G1202R突变。

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