ALK+ 和 ROS1+ NSCLC 的快速进展带来新挑战

　　近年来，随着第二代和第三代抑制剂的兴起，对具有致癌性重排(如ALK或ROS1)的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗取得了快速进展.然而，随着这一进展，出现了测序问题以及获得性耐药性的挑战。

　　“ALK和ROS1[alterations] 代表了过去十年左右 NSCLC 治疗的一些重大进步，因为它们现在是 FDA 推荐的两种基因组改变，用于测试和治疗，”Steuer 补充道。“该领域正在迅速发展，从 FDA 批准克唑替尼 (Xalkori) 到现已批准的第三代药物。”

       最近在ALK和ROS1阳性 NSCLC方面取得了哪些进展？

　　ALK 是一种与 EML4 结合形成的融合蛋白，在大约 3% 到 7% 的患者中发现。出现的一些问题是，“您如何在这些代理之间进行选择?”还有测序方面的问题，ALK阳性的患者有发生脑转移的倾向，这是一个非常令人担忧的症状。

　　使用具有良好中枢神经系统 (CNS) 渗透性的新型药物来解决此问题的最佳方法是什么?ROS1不如ALK常见;它在大约 1% 的患者中被发现。目前，有 1 种 FDA 批准的药物——克唑替尼。然而，许多其他药物已经显示出优异的疗效，新数据(这些药物)刚刚在 2019 年 ASCO 年会上公布。将再次出现的另一个与耐药突变有关的问题是，“我们如何最好地克服它们并为我们的患者提供最佳选择?”

在排序方面，您考虑了哪些因素？

　　如果我可以停用克唑替尼 10 个月，然后在二线设置中停用艾乐替尼 (Alecensa) 10 到 15 个月，然后可能使用劳拉替尼 (Lorbrena)，[我想知道我是否应该这样做?或者，我是否应该只使用艾乐替尼并获得更高的无进展生存期 (PFS)，然后 [使用] 第三代药物?我如何最好地使用 [可用的代理]?

　　我的总体感觉是，您应该预先使用最好的药物，因为不幸的是，大量患者无法进行二线治疗。特别是在ALK阳性疾病中，中枢神经系统转移往往是一个大问题，而第二代和第三代药物在大脑中的活性要高得多。因此，我们真的很想预先为这些患者使用这些药物。

       这些药物在疗效方面如何相互比较？

　　[就]第二代药物而言，艾乐替尼已显示出优于克唑替尼的疗效，而布加替尼(Alunbrig)也[超过克唑替尼]。色瑞替尼(Zykadia)仅与化疗进行了比较;我们目前没有关于该药物与克唑替尼的数据。

       既然有几种药物已被证明更有效，研究人员是否会在未来的试验中停止使用克唑替尼作为对照药物？

　　这是个好问题。如果您可以使用这些药物，例如在美国，则与您在其他国家/地区无法获得与我们相同的访问权限的问题不同。如果你正在开发一种治疗ALK阳性 NSCLC 的新药，我相信 [对照臂] 至少必须是第二代药物之一。否则，在 3 到 5 年内，无论何时您得到结果，它们都会过时，人们将不知道如何解释它们。此时，为了进行有效的研究，[研究药物] 需要与第二代药物进行比较。

       是否有任何新兴代理商在该领域表现出一定的希望？

　　据我所知，劳拉替尼是最新的第三代抑制剂。[即将出现]是为其他[致癌重排]开发的药物。TRK 抑制剂，例如 entrectinib (Rozlytrek)，[可能对ALK或ROS1重排患者有用]。还有待观察的是这些代理如何适应范式，因为它们都提供了不同基因组目标的数据。

       还有哪些药物在ROS1阳性疾病中显示出活性？

　　克唑替尼已经显示出活性，劳拉替尼当然也显示出许多令人兴奋的活性。因为ALK和ROS1[alterations] 非常相似，很多这些药物对两者都有活性。然而，要记住的重要一点是，艾乐替尼在ROS1阳性疾病患者中没有任何活性。因此，当您考虑给这些患者服用什么药物时，不要考虑艾乐替尼。

　　当然，有些 TKI 是令人兴奋的。Repotrectinib(TPX-0005)刚刚在 2019 年 ASCO 年会上发表，表现出非常令人兴奋的活性，包括对其他药物有耐药突变的患者，包括 G2032R [耐药] 突变;这有点像突变的守门人。真令人兴奋。有了ALK和ROS1，看到新的 [下一代] 代理是什么几乎没有看到是否有新代理可以克服耐药机制并延长 PFS 的兴奋。[该领域] 开始用 osimertinib (Tagrisso) 模拟 EGFR 的世界。

       是否有任何组合策略正在研究中？

　　免疫治疗方面有很多令人兴奋的事情。不幸的是，将免疫治疗药物与 TKI 结合使用时，毒性是一个大问题。因此，在这一点上，我不确定任何已被证明有效的组合。我知道在EGFR阳性领域，VEGF 抑制剂联合 TKI 显示出前景，但我相信在该领域需要做更多的工作来治疗这些患者。

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