BTK 抑制剂、PI3K 抑制剂和 CAR T 细胞疗法震撼血液系统恶性肿瘤

　　BTK 抑制剂、PI3K 抑制剂和 CAR T 细胞疗法已经改变了许多血液系统恶性肿瘤的治疗前景，医学博士 Harry Paul Erba 说，他补充说，不断发展的范式强调需要个性化决策，以确保患者获得最多的治疗。适当的治疗方案，以及正确的支持治疗和必要的剂量调整。

　　例如，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中，3 期 ELEVATE-RR 试验 (NCT02477696) 的结果代表了伊布替尼 (Imbruvica) 与阿卡替尼 (Calquence) 在先前治疗过的疾病患者中进行比较的首个头对头结果。非劣效性试验证明两种 BTK 抑制剂的无进展生存期 (PFS) 相似;然而，与依鲁替尼相比，阿卡替尼与常见不良反应 (AE)、3 级或更高 AE、严重 AE 以及因 AE 停止治疗的频率较低相关。

　　“对于开始使用新的 BTK 抑制剂治疗 CLL 的患者，这项研究表明，从第二代药物开始，如 acalabrutinib，可能最符合患者的利益，以避免房颤和出血等严重毒性。然而，我自己的诊所里也有这样的患者——根据这些数据，已经对依鲁替尼有反应和耐受性的患者不应该从依鲁替尼切换到第二代药物，”医学和医学系讲师 Erba 说。杜克大学医学院杜克癌症研究所的成员，在关于白血病和淋巴瘤的癌症网络研讨会上接受OncLive®的采访。

　　虚拟会议涵盖了 CLL 以及套细胞淋巴瘤 (MCL)、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤 (MZL) 的关键更新。

       在 CLL 中使用 BTK 抑制剂生成的数据。对于 CLL 患者而言，哪些最重要的更新会出现？

　　CLL 最重要的更新是 [关于] 将患者随机分配给伊布替尼(一流的 BTK 抑制剂)与第二代 BTK 抑制剂(阿卡替尼或 泽布替尼 [Brukinsa])的研究。[从这些研究] 对我来说，这些 [第二代] BTK 抑制剂的功效与依鲁替尼非常相似，但毒性特征不同。

　　依鲁替尼与更多的心脏事件有关，例如心房颤动。也可能有更多出血事件的迹象[使用依鲁替尼 vs阿卡替尼和泽布替尼]，尽管根据数据的收集方式和 [出血事件] 的分级方式很难梳理出这一点。然而，[阿卡替尼 和泽布替尼] [vs伊布替尼] 的某些毒性更常见，例如头痛。当我们谈论将要[给予]很长时间的慢性治疗时，即使是 1 级和 2 级毒性对患者来说也会变老。

　　我坚信，一旦患者接受靶向治疗并有反应，就应该修改他们的剂量，并应适当控制他们的症状，以在切换[换用另一种药物]之前保持这种反应。无法保证当我们将患者换用另一种药物时，他们会比他们使用的药物更好地耐受。

　　这归结为我们与慢性粒细胞白血病 [CML] 患者进行的非常相似的讨论。我们不应该只是在患者出现毒性后立即从一种药物切换到另一种药物。相反，我们应该尝试通过支持治疗和剂量调整来控制这些毒性。

       3 期 iNNOVATE 试验 (NCT02165397) 的 5 年分析数据如何增加对依鲁替尼加利妥昔单抗 (Rituxan) 对 Waldenström 巨球蛋白血症患者效用的理解？

　　[来自 iNOVATE 试验] 的数据对于在 Waldenström 巨球蛋白血症患者中使用 [伊布替尼 加利妥昔单抗] 非常积极。[组合]是一种口服疗法。这些不同药物之间的选择再次归结为毒性特征、剂量、食物限制和质子泵抑制剂 [PPI] 限制。这些都是我们在对待患者时必须考虑的[因素]。

　　我有患者没有 PPI 就活不下去，当我们谈论慢性疗法时，这可能是一个问题。对于其中一些患者，每天两次给药可能会成为一个问题。很高兴我们的患者有选择。

　　在考虑 Waldenström 巨球蛋白血症时，显示 BTK 抑制剂活性的数据给我留下了深刻的印象。[该领域] 试图避免我过去[照顾更多]淋巴瘤患者时所做的事情，例如氟达拉滨和苯达莫司汀。[我们现在]试图摆脱静脉化疗，转向口服治疗。

       杜克癌症研究所的 Matthew McKinney, MD 和 Ahmed Galal, MD, FRACP, MSc 强调了 BTK 抑制剂和 CAR T 细胞疗法在 MCL 中的作用。这些选择如何改变了这一患者群体的治疗前景？

　　在 MCL 中，从一开始就关注治疗目标很重要，这让我想起了急性髓性白血病 [AML] 的情况。治疗的目标是什么?我们是在谈论一个年轻且合并症很少的患者吗?[在这些情况下，] 也许我们可以考虑一种潜在的治疗方法，或者一种限时治疗的方法，使患者能够进入深度反应，从而 [转化为] 非常长的 PFS。

　　我不会忘记 MCL 中基于高剂量阿糖胞苷的方案等治疗方法。当我照顾更多的MCL患者时，我经常使用北欧方案，但现在有其他方案只是专注于大剂量阿糖胞苷成分。然后，[我们可以考虑]自体干细胞移植[ASCT]作为一种选择。

　　令人惊奇的是，我们现在为 [患有 MCL] 的患者提供了非常有效的口服疗法，包括 BTK 抑制剂。这些药物可用于复发患者、可能无法耐受强化化疗的老年患者或治疗后短期缓解的患者。这就是取得进展的地方。

　　在 MCL 中，我们需要找出 CAR T 细胞疗法等治疗方法的适用范围。我们中的许多人都认为，CAR T 细胞疗法的疗效和毒性特征将通过更早地将其转移到治疗中来增强，甚至可能用于治疗微小残留病。需要优先考虑在初始强化治疗或挽救治疗后定位 CAR T 细胞治疗与移植的研究。

       Galal 博士还根据 3 期 ECHELON-1 试验 (NCT01712490) 的数据讨论了当前对霍奇金淋巴瘤患者的治疗。brentuximab vedotin (Adcetris) 在哪里适合霍奇金淋巴瘤范式？

　　霍奇金淋巴瘤的重点是围绕在接受阿霉素、长春碱和达卡巴嗪 [AVD] 的患者中使用 brentuximab vedotin 的数据。[在 IPC 会议期间]，我们的讨论中提出了几个 [观点]，包括听众提出的一些问题，即我们是否会考虑替代 AVD 加 brentuximab vedotin 的方案。

　　我听到的答案是，在这一点上，我们应该在 [霍奇金淋巴瘤] 患者中优先使用 brentuximab vedotin 和 AVD [vs AVD 加博来霉素]，避免使用博来霉素，并控制该方案可见的神经病变和骨髓抑制。即使在老年患者中也应优先考虑这一点。

　　另一个问题是：对于患有低危疾病的年轻患者，我们该怎么办?我们是否考虑过剂量递增的博来霉素、依托泊苷、盐酸多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和强的松 [BEACOPP]?在那里，我们有一个明显的鸿沟，我们称之为大西洋。在欧洲，尤其是德国，与美国相比，剂量递增的 BEACOPP 使用得更多，在美国，我们尽量避免使用与骨髓增生异常综合征和 AML 等继发性恶性肿瘤风险较高相关的药物。

       哪些新药改变了 AML 的临床实践？

 　　我通常会花时间[照顾] AML 患者，这正在成为一种慢性疾病。在急性白血病中，我们很早就是自己成功的受害者。我们可以为年轻患者提供强化治疗和以治愈为目的的移植。然而，大多数患者[不适合这种方法]。我们坚持 [AML] 是一种可治愈的疾病的标准，但不幸的是，对于大多数患者来说并非如此。

　　在我们自己的诊所中，我们中的很多人都看到，随着时间的推移，我们可以使用 BCL-2 抑制剂、FLT3 抑制剂和 IDH 抑制剂让患者接受不同的治疗。多发性骨髓瘤处于领先地位，但我们希望我们能够迎头赶上。

       最后，杜克癌症研究所的医学博士 Alexandra Stefanovic 谈到了惰性淋巴瘤的治疗方案，例如滤泡性淋巴瘤和 MZL。关于这些疾病患者的治疗，尤其是 PI3K 抑制剂的治疗，观察到哪些关键更新？

　　PI3K 抑制剂在惰性淋巴瘤中有着曲折的过去。具体来说，我们都记得对 CLL 中的药物进行的研究，这些药物反映了结肠炎和肺炎的信号。现在很高兴看到，虽然这些信号仍然存在，但较新的 PI3K 抑制剂的 [这些毒性] 发生率要低得多。这对我来说是个新闻，因为很多时候我们听到很久以前的一段录音，而忘记了这个领域已经向前发展。仍然有攻击该途径的空间。

　　[已观察到 PI3K 抑制剂] 在 MZL、滤泡性淋巴瘤和 [其他] 惰性淋巴瘤中的反应。我 [在 IPC 会议期间] 提出的一个问题是，虽然大家都看到了回应，但最持久的回应出现在 MZL [队列] 中。我想知道是否有生物学原因[为此]。我们认为这可能是因为这些 [患有 MZL] 的患者之前接受的治疗较少。

　　这或许可以解释，但另一方面，MZL的待遇已经落后于其他人了吧?对于滤泡性淋巴瘤、CLL 和 Waldenström 巨球蛋白血症，我们有很多选择，但 MZL 是一种罕见的实体，我们希望在一段时间内使用利妥昔单抗和 CD20 定向抗体来避免全身化疗。PI3K 抑制剂使我们能够更快地考虑对本应接受静脉化疗的 MZL 患者进行口服治疗。

       最近在血液系统恶性肿瘤领域出现的最值得注意的数据是什么？剩下的问题如何解决？

　　最大的更新是比较 ibrutinib 和 acalabrutinib [在 CLL 中]。我们看到了相似的功效，但 [药物之间] 的毒性特征不同。我们需要了解数据以及如何使用它。作为初始治疗，许多 CLL 临床医生开始使用 acalabrutinib;然而，对于某些患者来说，考虑每天两次给药的要求和 [需要] 避免使用 Acalabrutinib 的 PPI 可能是一个问题。与依鲁替尼相比，acalabrutinib 的心脏毒性较小，但其他毒性，如头痛，[acalabrutinib] 更常见。归根结底，为患者提供选择仍然非常重要。

　　第二个要点是 [我们不完全知道] CAR T 细胞疗法将在淋巴瘤中的位置。我们知道它是活跃的，可以带来长期的无病生存。然而，它具有显着的毒性，特别是在患有活动性疾病的患者中。

　　我在 [IPC 会议上] 没有得到很好的回答，这让我们的社区同事继续感到困惑：我们什么时候送患者进行 CAR T 细胞疗法评估?我以版主身份发帖。对于我们正在考虑使用 BTK 抑制剂或来那度胺 [Revlimid] 加利妥昔单抗的补救疗法的患者，虽然我们可以看到反应，但它们并不持久。当我们转向这些方案时，也就是我们应该让患者接受细胞疗法的计划，无论是移植还是 CAR T 细胞疗法。这样，这些选项就可以[一种可能性]。

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