艾伏尼布可改善 IDH1 突变型胆管癌的 PFS

　　通过独立放射学审查，与安慰剂相比，艾伏尼布在IDH1 突变体先前治疗的胆管癌患者中的无进展生存期 (PFS) 有统计学显着改善，达到 III 期 ClarIDHy 试验的主要终点。1

　　该研究的全部结果预计将在 ESMO 大会上公布。在一份新闻稿中，IDH1 抑制剂的开发商 Agios Pharmaceuticals 表示，它计划在 2019 年底之前为该患者群体提交艾伏尼布的补充新药申请。

　　“晚期胆管癌是一种危及生命的疾病，目前尚无批准的治疗方案，”Agios 首席医疗官 Chris Bowden 医学博士说。“来自 ClarIDHy III 期试验的数据证明了 Tibsovo 对患有这种具有IDH1突变的具有挑战性的疾病的患者的临床显着益处。我们致力于与监管机构合作，尽快为患者提供这种潜在的治疗选择。我们感谢参与 ClarIDHy 研究的患者和医生，没有他们，就不可能取得这一重要进展。”

　　在国际 III 期 ClarIDHy 试验中，截至 2019 年 1 月 31 日，研究人员招募了既往接受过治疗的IDH1 突变型胆管癌患者，这些患者在接受1 或 2 次晚期全身治疗后疾病进展有记录。总共 185 名患者按 2:1 随机分配至单药艾伏尼布每天 500 毫克或安慰剂;根据 RECIST v1.1 标准，在进展时允许交叉至艾伏尼布。

　　主要终点是独立放射学审查的 PFS;次要终点包括研究者评估的 PFS、安全性、耐受性、总反应率、总生存期、反应持续时间、药代动力学/药代动力学和生活质量评估。该试验的设计功效为 96%，检测 PFS 的风险比为 0.5，单侧 alpha 为 0.025。

　　Thermo Fisher Scientific 正在提供下一代测序分析，以检测所有肿瘤样本的IDH1突变，作为研究登记的纳入标准。该公司还将开发和商业化伴随诊断。

　　此前，在 2017 年 ASCO 年会上公布了评估单药艾伏尼布治疗IDH1 突变胆管癌的I 期试验的剂量递增和扩展数据。在该试验中，ivosidenib 在IDH1 突变的晚期实体瘤患者中进行了评估，包括神经胶质瘤、胆管癌和软骨肉瘤。

　　在剂量递增(n = 24)和剂量扩展队列(n = 49)中，73 名IDH1 突变阳性胆管癌患者接受了艾伏尼布治疗。在剂量递增队列中，艾伏尼布在 28 天周期内以 100 mg 每天两次和 300、400、500、800 和 1200 mg 每天一次给药。艾伏尼布 在剂量扩展队列中以 500 mg 每天一次给药。

　　在胆管癌队列中，中位年龄为 60 岁(范围，32-81 岁);65 名患者患有肝内胆管癌，8 名患者患有肝外疾病。既往全身治疗的中位数为 2(范围，1-5)，97% 的患者接受了包括吉西他滨在内的既往化疗。

　　结果显示，4 名患者 (5%) 出现确认的部分反应(一名每天 300 毫克，3 名每天 500 毫克)，41 名患者 (56%) 病情稳定。2此外，中位 PFS 为 3.8 个月，6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 38.5% 和 20.7%。

　　关于安全性，在胆管癌队列中发现 ivosidenib 具有良好的耐受性和良好的安全性。没有观察到剂量限制性毒性或治疗相关的死亡，最常见的不良事件 (AE)，无论原因如何，都是疲劳、恶心、腹泻和食欲下降。有 4 种≥3 级的治疗相关 AE：疲劳(n = 1)和血液碱性磷酸酶升高(n = 1)，发生在 500 毫克水平，疲劳(n = 1)和血磷降低(n = 1) 在 1200 毫克剂量水平。1 名患者的 2 级腿部痉挛恶化可能与治疗相关，因此剂量减少。

　　在同一项研究中，研究人员先前评估了接受研究活检的胆管癌患者治疗后的形态学和基因表达谱变化。

　　结果表明，通过对 14 个给药前和给药后样本对的形态学评估，一部分胆管癌病例的胆管细胞生长模式增加 ≥ 20%(n = 5)，细胞质体积减少( n = 8) 在 ivosidenib 治疗 8 至 24 周后。3 在 5 个病例中观察到这两种表型的变化。

　　此外，胆管组织学增加的肿瘤样本中的 RNA 序列分析也表明肝脏特异性基因表达增加的趋势。总体而言，研究结果表明，ivosidenib 可以在一部分IDH1 突变型胆管癌患者中诱导形态学和分子学变化。

　　艾伏尼布目前已被批准用于治疗新诊断的IDH1 突变型急性髓系白血病 (AML)患者，年龄≥75 岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症，以及复发/难治性 AML 患者。

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