用新型激素、紫杉烷类疗法预处理的 CRPC 受益于达洛鲁胺维持

　　转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的放射学无进展生存期 (rPFS) 和无事件生存期 (EFS) 的适度获益与先前基于紫杉烷的治疗后使用 达洛鲁胺(Nubeqa) 维持相关根据在2021 年欧洲肿瘤内科学会大会期间进行的 2 期 SAKK 08/16 试验 (NCT02933801) 的介绍，至少有 1 种新型激素药物 (NHA)。

　　该研究达到了主要终点和 1 个次要终点。还发现该治疗在患者中是可以耐受的。

　　NHA 的引入导致了前列腺癌治疗范式的演变。基于 NHA 的疗效信号，以及在 2 项先前研究中观察到的 达洛鲁胺生存率，研究人员假设，在用另一种 NHA 预处理后，在化疗下疾病稳定的患者立即改用 darolutamide 可能会延迟疾病进展。

　　“在过去几年中，我们听到了很多关于 mCRPC 治疗格局变化的消息，并且引入了许多不同的药物，但最佳治疗顺序仍不清楚。达洛鲁胺 是一种雄激素受体拮抗剂，具有独特的结构，由于血脑屏障渗透率降低，副作用可能更少，”Kantonsspital Graubünden 的 Richard Cathomas 在 ESMO 介绍期间说。

　　在随机安慰剂对照双盲 SAKK 08/16 试验中，瑞士、意大利、西班牙和法国的 26 个中心的 92 名患者被纳入并以 1:1 的比例随机接受 达洛鲁胺600 mg 每天两次或从 2 至 8 天开始的匹配安慰剂紫杉烷类治疗结束后数周。

　　按国家、WHO 体能状态、既往治疗、转移部位和紫杉烷类治疗后计划开始研究治疗的患者分层。

　　在基线时，达洛鲁胺的中位年龄为 71 岁(范围，56-81)。在 100% 的患者中，该组的 WHO 表现评分为 0。转移部位包括骨 (87%)、淋巴结 (51%)、肝脏 (2%) 和肺 (2%)。大多数 达洛鲁胺组 (53%) 的 Gleason 评分在 8 到 10 之间。最后，51% 的患者从紫杉烷治疗结束到 darolutamide 开始的时间为 35 天或更长。

　　在安慰剂组中，中位年龄为 72 岁(范围 55-87)。对照组中 98% 的患者的 WHO 表现评分为 0。转移部位与达洛鲁胺组相同，89% 的患者有骨转移，51% 有淋巴结转移，分别为 2% 和 4%有肝或肺转移。此外，与 darolutamide 组相似，安慰剂组 53% 的患者的 Gleason 评分在 8 到 10 之间。在基于紫杉烷的治疗后，53% 的对照组患者在 35 天或更长时间后开始使用安慰剂。

　　与安慰剂组相比，d达洛鲁胺 组的既往 NHA 治疗发现，每组 60% 的患者接受过阿比特龙 (Zytiga) 治疗，31% 的患者接受过恩杂鲁胺 (Xtandi)。此外，每组 9% 的患者同时接受了这两种治疗。在很大程度上，对先前治疗的反应包括部分反应 (PR)，包括 24% 的实验组和 33% 的对照组。此外，36% 的 达洛鲁胺 组和 38% 的对照组在他们之前的治疗中达到了稳定的疾病 (SD)。

　　在基线时也承认先前的紫杉烷治疗，信息显示 96% 的 达洛鲁胺组接受多西他赛，而安慰剂组为 87%，分别为 4% 和 13% 接受卡巴他赛。尽管紫杉烷治疗的最佳反应是完全反应 (CR)，但大多数患者都达到了 PR，包括 29% 的 达洛鲁胺 组和 42% 的对照组。紫杉烷治疗达到 SD 的比例分别为 69% 和 53%。

　　除了评估 12 周时的 rPFS 外，该研究的次要终点包括 rPFS、EFS、总生存期 (OS)、50% 的前列腺特异性抗原反应 (PSA50) 以及由不良事件 (AE) 确定的安全性。

　　该研究有 80% 的功效来检测使用 达洛鲁胺12 周时 rPFS 的改善。在中位随访 18 个月时，darolutamide 的 12 个月 rPFS 为 64.7%(95% CI，47.6%-77.5%)，而安慰剂组为 52.2%(95% 36.1%-66.1%)(P= .127)。结果低于显着性阈值 0.15。

　　达洛鲁胺 组的中位 rPFS 为 5.5 个月，而安慰剂组为 4.5 个月(HR，0.54;95% CI，0.32-0.91;log-rankP=.017)。就 EFS 而言，达洛鲁胺 组观察到的中位时间为 5.4 个月，而安慰剂组为 2.9 个月(HR，0.46;95% CI，0.29-0.73;对数秩P=.001)。darolutamide 的中位 OS 为 24.0 个月，而安慰剂组为 21.3 个月(HR，0.62;95% CI，0.3-1.26;log-rankP=.181)。

　　SAKK 08/16 的进一步疗效结果表明，在接受达洛鲁胺治疗的患者中，22% 的患者达到了 PSA50 反应，而在接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为 4% (P= .014)。值得注意的是，分别在 31% 和 9% 的患者中观察到 30% 的 PSA 反应，在 darolutamide 组的 2% 中观察到 90% 的 PSA 反应。darolutamide 观察到的 PSA 反应的中位持续时间为 7.7 个月，而安慰剂组为 2.8 个月。

　　Cathomas 在他的演讲中还解释了达洛鲁胺 与安慰剂的亚组结果。“我们进行了亚组分析，评估了 rPFS 和 OS。根据先前两次阿比特龙或恩杂鲁胺获得 CR 或 PR 的患者对最新 NHA 治疗的反应，达洛鲁胺 的 rPFS 和 OS 比安慰剂好得多，而如果患者只有稳定的疾病或进展，则情况并非如此最新的 NHA 疗法中的疾病。”

　　安全性分析表明，与治疗相关的 AE 是轻微的，并且两个治疗组之间的发生率相似。在达洛鲁胺组中，26% 的事件为 1 级，而在安慰剂组中为 22%。最常见的治疗相关 AE 是 1 级疲劳和厌食，分别发生在 达洛鲁胺组和安慰剂组分别为 11% 和 20% 以及 2% 和 4%。

　　SAKK 08/16 试验的结果为在至少 1 种 NHA 的紫杉烷类治疗后立即改用 达洛鲁胺维持治疗提供了概念证明。此外，对 NHA 有反应的数据信号可能预示着 mCRPC 患者在 NHA 和基于紫杉醇的治疗后维持治疗的获益。根据 Cathomas 的说法，这些结果是针对 3 期临床试验的假设。

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