日本批准在FLT3-ITD + AML中使用Quizartinib

                         Quizartinib作用图

       根据FLT3制造商Daiichi Sankyo的说法，已向日本厚生劳动省提交新药申请（NDA）用于治疗成人FLT3 -ITD阳性急性髓细胞白血病（AML）患者的quizartinib抑制剂。

       NDA基于来自III期QuANTUM-R研究的数据，其中与有或没有一线治疗后FLT3 -ITD阳性复发/难治性AML 患者的挽救化疗相比，quizartinib使死亡风险降低24％造血干细胞移植（HSCT）。

       中位随访时间为23.5个月，使用quizartinib的中位总生存期（OS）为6.2个月（95％CI，5.2-7.2），而挽救性化疗为4.7个月（95％CI，4.0-5.5）（HR， 0.76; 95％CI，0.58-0.98;分层对数秩检验，单侧P = 0.0177）。

       NDA还包括来自日本复发/难治性FLT3 -ITD AML 患者的quizartinib开放标签II期研究的结果，该研究显示与QuANTUM-R中报道的相似的疗效和安全性结果。

       “Quizartinib已被设计为FLT3具有高亲和力的特异性抑制剂FLT3-ITD，AML中的驱动突变，与预后不良相关，并且与侵袭性疾病相关，导致患者的复发率增加，并且与没有这种突变的患者相比，患者的总体存活率降低，“Kouichi Akahane，博士，MBA，执行官， Daiichi Sankyo的研发部门肿瘤学部门负责人在一份声明中说：

       “我们期待与日本卫生局密切合作，申请quizartinib，以便为复发/难治性患者带来这一重要的潜在新靶向治疗选择。日本的FLT3 -ITD AML，“Akahane补充道。

       来自QuANTUM-R研究（NCT02039726）的数据证实了以前试验中观察到的quizartinib的有效性和安全性，并显示了针对FLT3-ITD的治疗的价值。这是第一项试验证明FLT3-ITD相关AML患者的OS改善，这些患者在治疗前有治疗抵抗或复发。

       FLT3-ITD是一种常见的驱动突变，其预后不良，包括复发风险高，对挽救治疗的反应降低，以及OS较差。

       研究药物quizartinib是一种针对FLT3的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，每日口服一次。FLT3是一种受体酪氨酸激酶，通常在AML中表达，并在大约25％的AML患者中发生突变。

       Quantum-R招募患有难治性AML的18岁或以上的患者或在接受标准AML疗法后在完全缓解（CR）后复发6个月或更短的患者。无论患者是否接受过干细胞移植，该研究都允许参与; 分配到quizartinib组的患者在移植后被允许恢复该治疗。然而，除了多激酶抑制剂midostaurin（Rydapt）之外，接受FLT抑制剂的先前治疗的患者被排除在试验之外。

       QuANTUM中的主要终点是意向治疗（ITT）人群中的OS，次要终点包括ITT人群中的客观反应率（ORR）和无事件生存（EFS）。

       患者随机分为2：1至每日一次的quizartinib，60 mg，30 mg导入（n = 245）或接受研究者选择的随机化前选择的挽救性化疗。化疗选择包括低剂量阿糖胞苷（n = 29），米托蒽醌，依托泊苷和阿糖胞苷的组合，（MEC; n = 40），或氟达拉滨，阿糖胞苷和GCSF与伊达比星的组合（FLAG-IDA; n = 53） ）。

       两组患者的患者特征相似，接受quizartinib治疗的患者的中位年龄为55岁，接受化疗的患者为57岁。在quizartinib组中，33％的患者是难治性的，67％的患者在研究前6个月或更短的初始CR（CR1）后复发。化疗组中有34％的患者是难治性的，66％的患者在研究前CR为6个月或更短时间后复发。

       接受quizartinib治疗的患者中位药物暴露4个周期（范围1-43），而接受挽救化疗的患者中位数为1个周期（范围1-2）。

       最好的反应是45％的quizartinib患者和27％的化疗患者的复合CR（CRc）。4％的患者完全缓解，4％的患者CR不完全血小板恢复。40％的患者报告CR不完全血细胞计数恢复（CRi）。在21％的奎纳西尼治疗患者中观察到部分反应（PR），其ORR（CR + PR）为69％。25％的患者没有反应，5％的患者未进行评估。

       对于挽救性化疗，最佳反应是在27％的患者中CRc，包括1％CR，0 CRp和25％CRi。3％的患者显示PR产生30％的ORR。37％的挽救性化疗患者未见反应，33％未进行评估。

       CRc对quizartinib持久耐用，持续12个月（范围10.4-27.1），而挽救化疗则持续5个月（范围3.5-12.6）。在各自的手臂中，32％对12％的患者进行allo-HSCT移植。

       使用quizartinib时，ITT人群的中位数EFS为6.0周，而挽救性化疗为3.7周（HR，0.90; 95％CI，0.70-1.16; P = .107）。

       治疗组之间的治疗紧急不良事件发生率相当，本试验中的quizartinib安全性与早期II期试验报告的安全性一致。

       在早期的quizartinib试验中观察到QTcF延长。在QuANTUM中，仅有2名患者因QTcF延长而停用了quizartinib。没有报道尖端扭转型室内活动。

       正在进行的III期QuANTUM-First试验（NCT02668653）正在评估新诊断的FLT3-ITD突变AML患者中使用和不使用quizartinib的标准化疗。

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