新型靶向药物和免疫疗法对多种癌症的疗效迹象

　　在 2021 年 ESMO 大会上公布的早期临床试验数据表明，新的抗癌治疗即将出现，其中明确强调精准医学。尽管医学研究在 COVID-19 大流行初期遭遇挫折，但目前正在开发的大量有前途的新药和创新治疗方法证明，肿瘤学领域再次展望未来，结束了一年一度的肿瘤学界传达了希望。

       即将被击中的新分子靶标

　　随着个性化医疗的成熟，越来越多的癌细胞基因改变被确定为新疗法的潜在目标。一个例子是导致肿瘤抑制基因 ARID1A 功能丧失的突变，估计在 10% 到 50% 的实体瘤中发现了该基因，包括子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胆管癌。在今年 ESMO 大会上公布了中期结果的靶向药物 ceralasertib 的 II 期试验中，在 10 名表现出 ARID1A 缺失的晚期实体瘤患者中，有 3 名观察到了定义为疾病稳定至少六个月的临床获益的功能。两名患有子宫内膜癌的参与者继续接受治疗，并在开始治疗后 16 个月和 21 个月分别表现出持续的完全反应。

　　根据未参与该研究的早期药物开发专家、巴西 Oncoclinicas 的 Rodrigo Dienstmann 博士的说法，这些数据很有希望，并增加了越来越多的证据表明具有这种类型改变的肿瘤可能对利用癌症缺陷的靶向治疗敏感细胞修复其 DNA 损伤的能力：“我们仍然需要了解这是否与肿瘤类型有关，以及是否需要考虑肿瘤内的其他改变，因为我们在从妇科到食道恶性肿瘤的许多癌症中看到了 ARID1A 突变，但我们目前不知道它们在每种疾病中是否具有相同的行为。这就是为什么在治疗过程的早期通过下一代测序获得癌症的完整基因组图片将是关键，“他说.

　　希望针对特定突变的药物能够有效治疗多种不同的疾病，这也是促使 alpelisib 在 PIK3CA 相关过度生长患者中同情使用阿培利司 的原因谱系(PROS)——一种罕见的、危及生命的综合征，由同一基因的散发性突变引起，导致身体不同部位的畸形和过度生长。对该同情使用计划的患者图表进行的回顾性分析表明，在 31 个可评估的病例中，报告了 23 个个体 (74%) 的过度生长减少，同时大多数患者的 PROS 相关体征和症状有临床意义和持久的改善。 55-91%)。这种药物在这个主要是儿科人群中被证明是安全的，

　　未参与该研究的瑞士苏黎世大学医院肿瘤内科医生 Alessandra Curioni-Fontecedro 教授评论说：“由于广泛基因检测的日益广泛使用，我们在肿瘤学中了解的药物现在正在寻找新的潜在应用：使用阿培利司 是一种非常有趣的方法，适用于迄今为止尚未获得批准的治疗方案的罕见疾病组。”

       将抗癌药物直接输送到肿瘤细胞的核心

　　根据西班牙瓦伦西亚大学医院诊所的 Andrés Cervantes 教授的说法，另一种在 ESMO 2021 上显示出前景的新型治疗方法是抗体药物偶联物 (ADC)，它利用与已知蛋白质过量产生的抗体结合的抗体。一系列肿瘤穿透癌细胞并释放细胞毒剂，这将导致细胞以高度靶向的方式死亡，同时保留体内的健康组织。“靶向的蛋白质非常常见，以至于在抗体药物偶联物 DS-7300 的 I/II 期临床试验中，研究人员决定不根据相关蛋白质 B7-H3 的表达来选择患者，”塞万提斯指出。

　　DS-7300 的抗肿瘤活性通过在参与研究的 70 名患者中的 15 名 (21%) 中看到的对该药物的部分反应来表明，参与者经过大量预处理(四线治疗的中位数)实现了肿瘤大小的减小观察到治疗开始后持续长达 40 周。在抗体药物偶联物 SKB264 的首次人体试验中，类似地报道了早期疗效迹象，其中 17 名患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中有 6 名 (35%) 对治疗有反应。这两项试验现在都在招募更多患者，以进一步确定对乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、食道癌和前列腺癌等肿瘤的疗效。

　　“令人惊讶的是，尽管这些都是早期临床试验，但他们都看到了对不同癌症的反应，这些药物似乎耐受性良好，因为没有观察到剂量限制性毒性——因此强调了 ADC 对更广泛癌症人群的未来价值患者。现在是在更大的试验中研究这种有前途的治疗方法以了解它可能对哪些其他肿瘤类型有效的时候了，”塞万提斯说。

       扩大免疫疗法的视野

　　在广为人知的免疫治疗领域，新的疾病技术和机制正在被利用，以试图提高这种治疗方法在实体瘤患者中的疗效，其中只有 15% 到 20% 对现有的免疫检查点抑制剂有持久反应。Curioni-Fontecedro 强调了新型细胞疗法 TC-210 的非凡结果，该疗法使患者自身的 T 细胞能够识别存在于卵巢癌和间皮瘤等疾病中肿瘤细胞表面的靶蛋白间皮素。在 ESMO 2021 上提出的一项剂量递增研究中，除 16 名患者中的 1 名外，其他所有患者的肿瘤大小都缩小了，而 6 名参与者在单次输注 TC-210 后发现他们的肿瘤缩小了 50% 以上。在间皮瘤患者中，

　　Curioni-Fontecedro 说：“在治疗间皮瘤方面没有发生太多其他事情，因此这种类型的细胞疗法最终可能会对患者产生真正的影响。”Curioni-Fontecedro 将目前复杂而冗长的细胞疗法生产过程作为其进一步发展的实际和经济障碍，同时指出，肿瘤的异质性可能需要在未来针对多个分子靶点的方法。

　　在另一项研究中就是这种情况，该研究展示了 75 名患有与人乳头瘤病毒 (HPV) 相关的癌症患者的长期随访数据，这些患者已经用尽了标准治疗方案，并参加了 I 期和 II 期试验以接受 bintrafusp alfa，一种药物旨在通过同时阻断众所周知的免疫检查点蛋白 PD-L1 和抑制癌细胞产生的免疫抑制分子 TGF-β 的活性来激活人体对癌症的免疫反应。治疗反应的中位持续时间为 17 个月，一些患者的反应持续时间更长，中位总生存期为 21 个月，40% 的患者在开始治疗后活了四年。

　　德国慕尼黑大学的 Sebastian Kobold 教授是一名与该研究无关的免疫肿瘤学专家，他评论说：“这种双重靶向方法在晚期 HPV 阳性癌症患者中引起了相当大的反应，甚至在四名患者仅使用这种药物，这对于早期试验来说非常令人鼓舞。”

　　Kobold 总结道：“我们需要更多这些替代免疫治疗方法——同时，还需要进一步的工作来了解，包括免疫检查点阻断，哪些患者将从这种类型的治疗中获益最多，以便我们可以专注于未来为他们努力。”

　　“2021 年 ESMO 大会有力地证实了癌症研究是有效的，包括对通常是新疗法的孤儿的罕见癌症，”意大利欧洲肿瘤学研究所 ESMO 2021 新闻官 Antonio Passaro 补充说。“ESMO 大会为向肿瘤学界展示有希望的发展提供了舞台，不仅可以开发新的药物，包括生物标志物驱动的和不可知的方法，还可以改善分子或免疫治疗后的耐药性管理. 这些前景很可能会鼓励肿瘤学家和癌症世界各地的研究人员将继续寻求显着提高我们患者的生存率和生活质量。”