更新显示辅助玻玛西林对 HR+/HER2- 早期乳腺癌的持续益处

　　玻玛西林 (Verzenio) 和内分泌治疗 (ET) 的辅助治疗对激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者进行长期随访显示出持续的临床益处在3期monarchE临床试验中(NCT03155997)。

　　随机、开放标签研究的长期结果最近导致FDA 批准玻玛西林 与 ET 联用，用于辅助治疗 HR 阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、早期乳腺癌的成年患者。复发风险和 Ki-67 评分≥ 20%，由 FDA 批准的测试确定。

　　在对monarchE 的初步分析中，玻玛西林 和ET 的组合在侵袭性无病生存期(iDFS)和远处无复发生存期(DRFS)方面取得了具有临床意义的改善。该分析对患者的中位随访时间为 15.5 个月，但考虑到观察到的统计显着性，研究人员开始评估中位随访 27 个月的长期结果。

　　君主 E 研究人群由 5637 名 HR 阳性、HER2 阴性、高危早期乳腺癌患者组成。根据患者的临床病理特征(队列 1)或基于高 Ki-67 评分(队列 2)，确定患者患有高危疾病。两个队列都包括在意向治疗人群中。根据纳入标准，患者可以是绝经前/绝经后的男性或女性。患者可能之前接受过化疗，但必须没有转移，并且在手术后 16 个月和之前的 ET 后 12 周。

　　患者以 1:1 的比例随机接受玻玛西林 150 mg 每天两次联合 ET 或仅接受 ET。患者按既往化疗、更年期状态和地区进行分层。除了总体人群中 iDFS 的主要终点外，还探索了多个次要终点，包括 ki-67 阳性组的 iDFS、DRFS、总生存期 (OS)、安全性、药代动力学和患者报告的结果。随着长期随访，研究人员还探索了 ki-67 作为 EBC 预后和预测生物标志物。

　　在基线时，玻玛西林 /ET 组的 ITT 人群的中位年龄为 51 岁(范围，22-89)，而仅 ET 组为 51 岁(范围，22-86)。大约 84% 的实验组显着低于 65 岁，ET 组的大约 85% 也是如此。在实验组和对照组中，分别有 99.3% 和 99.5% 的患者是女性。两组中的大多数患者都是绝经后。大多数患者，包括 58.5% 的玻玛西林 /ET 组和 58.2% 的 ET 组在辅助设置而不是新辅助设置中接受了化疗，分别有 4.5% 和 4.7% 的患者没有接受过既往化疗。

　　就基线时观察到的疾病特征而言，两个治疗组中的大多数患者的 ECOG 体能状态均为 0，病理性肿瘤大小为 2 cm 至 5 cm，并且至少有 4 个阳性淋巴结。

　　在随访 27 个月的患者中，共有 565 次 iDFS 事件，到 2021 年 4 月 1 日的数据截止日期，89.6% 的患者停止了研究治疗，72.2% 的患者已经完成了整整 2 年的治疗。

　　长期随访数据显示，将玻玛西林 添加到 ET 实现了 92.7% 的 2 年 iDFS 率，而仅 ET 组为 90.0%。使用玻玛西林 /ET 观察到的 3 年 iDFS 为 88.8%，而 ET 单药治疗组为 83.4%(HR，0.696;95% CI，0.588-0.823;P<.0001)。总体而言，在 ET 中添加玻玛西林 导致发生 iDFS 事件的风险降低了 30.4%。

　　“这种效应大小在数值上与先前在主要结果分析中证明的益处一致，进一步随访 km 曲线继续分离，并且治疗益处在玻玛西林 的两年治疗期之后保持不变，因为超过 500患者在 36 个月时有复发风险，我们现在能够估计 3 年 IDFS 率，两组之间的绝对差异为 5.4%。在森林图中，在预先指定的亚组中观察到一致的 IDF 治疗益处，”医学博士、贝勒-萨蒙斯癌症中心和美国肿瘤学网络乳腺癌研究联合主席兼乳腺癌预防研究主席 Joyce O'Shaughnessy 说，谁在 2021 年 10 月 14 日举行的欧洲肿瘤内科学会虚拟全体会议上介绍了这些数据。

　　玻玛西林 加 ET 的 DRFS 益处也通过更长的随访得以维持。2 年时，实验组合观察到的 DFRS 率为 94.1%，而对照组为 91.6%。在 ET 中添加 玻玛西林 的 3 年 DFRS 率为 90.3%，而没有添加玻玛西林 的率为 86.1%，绝对差异为 4.2%。总体结果是发生 DRFS 事件的风险降低了 31.3%(HR，0.687;95% CI，0.571-0.826)。

　　“每年，我们都会对 IDFS 和 DRFS 进行估算。从第一年到第二年，IDFS 和 DRFS 效应量越来越大，并且在超过 2 年的研究治疗期后仍能保持治疗获益，”O'Shaughnessy 解释说。

　　观察 ITT 人群中 Ki-67 ≥ 20% 的患者亚组，玻玛西林 和 ET 组合的 2 年 iDFS 率为 91.9%，而单独使用 ET 的患者为 87.9%。实验组合的 3 年 iDFS 为 86.9%，而单独使用 ET 为 80.8%，绝对差异为 6.0%。使用玻玛西林 /ET 的患者发生 iDFS 事件的风险为 33.7%(HR，0.663;95% CI，0.524-0/839;名义P=.0006)。

　　具体而言，在队列 1 中，玻玛西林 组合和 ET 单药治疗组在 3 年时的 iDFS 率绝对差异为 7.1%，将玻玛西林 添加到 ET 使患者发生 iDFS 事件的风险降低了 37.4%。

　　在解释这些发现时，O'Shaughnessy 说：“比较队列 1 中两个人群的对照组的 3 年 IDFS 率。正如预期的那样，高 Ki-67 指数预示着更糟的结果。然而，无论 Ki-67 指数如何，在队列 1 高和低人群中均观察到治疗益处，表明玻玛西林 受益。”

　　来自monarchE 的成熟安全性发现与先前的研究分析一致。患者接受玻玛西林 治疗的中位时间为 23.7 个月。在任一组中超过 20% 的患者中观察到的最常见的不良事件 (AE) 包括 84% 的实验组和 9% 的对照组腹泻、疲劳(41% 对 18%)、关节痛(27% 对38%)和中性粒细胞减少症(46% 对 6%)。

　　“使用玻玛西林 最常见的 AE 是低级别的。安全性数据集成熟，超过 90% 的患者停止治疗，并且与 abemaciclib 的已知安全性一致。”

　　静脉血栓栓塞事件发生在玻玛西林 /ET 组的 2.5% 与仅 ET 组的 0.6%。玻玛西林 /ET 组发生肺栓塞的比例为 1.0%，而 ET 单药治疗组为 0.1%。最后，玻玛西林 /ET 组的间质性肺病发生率为 3.2%，而仅 ET 组为 1.3%。

　　在对monarchE 的长期随访分析中，有效性和安全性评估正在进行中，直到长期OS 数据成熟。

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