检查 PARP 抑制在复发性卵巢癌中的基础

　　无论是生殖细胞还是体细胞，携带BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者都表现出对 PARP 抑制的独特敏感性。Gottfried E. Konecny 说，随着该领域的发展，3 种 FDA 批准的 PARP 抑制剂在这种情况下的优化将来自于更多地了解极端反应者的基因组成、BRCAness的特征以及适应性耐药机制的基础。 ，医学博士。

　　“并非每个BRCA突变携带者都是一样的;还有更多东西需要学习，但在接下来的几年里，我们将通过收集临床数据和对复发患者进行活检，了解更多 PARP 抑制剂失败或最终耐药的原因，”Konecny 说。“这项研究还将为我们提供有关如何继续最好地治疗BRCA突变或潜在同源重组缺陷患者的信息。”

       FDA 批准的 3 种 PARP 抑制剂用于治疗复发性卵巢癌的适应症是什么？

　　目前，我们有 3 种 PARP 抑制剂被批准用于治疗复发性卵巢癌患者。Olaparib (Lynparza) 被批准用于既往接受过 3 次化疗作为积极治疗的患者，以及对铂类药物有部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 的患者的维持治疗。以化疗为主。同样，rucaparib (Rubraca) 被批准用于治疗至少接受过 2 线化疗的患者，或作为化疗 CR 或 PR 患者的维持治疗。最后，niraparib(Zejula)被批准作为对铂类化疗获得 CR 或 PR 的患者的维持治疗。

　　我们有一类新的药物可广泛用于复发性卵巢癌，既可以作为铂敏感疾病患者的维持治疗，也可以作为生殖系或体细胞突变或同源重组缺陷增加的患者的治疗。

       您如何在可用的 PARP 抑制剂中进行选择？是否有某些方面使患者适合 1 而不是另一个？

　　根据目前可用的数据，所有 3 种 PARP 抑制剂都具有相当的功效。它们在毒性特征、与其他药物的相互作用以及服用的难易性方面相互区分。Niraparib 每天给药一次，而 rucaparib 和 olaparib 每天给药两次。所有 3 种药物都会引起轻度至中度恶心，可以减少剂量。所有 3 种 PARP 抑制剂都会导致大约 20% 的患者出现贫血。尼拉帕利更常见于初始高血压或血小板减少症;然而，这些不良事件 (AE) 可以通过适当的剂量减少或治疗间歇得到很好的控制。主要区别在于这些药物的毒性和给药方案的差异。

　　在临床前水平，PARP 抑制剂之间存在差异。现在，我们了解到 PARP 抑制剂要么是 PARP 本身的酶抑制剂，要么是通过称为 PARP 捕获的机制将复制叉捕获到 DNA 上。在临床前水平上，PARP 捕获存在差异。例如，据临床前研究称，尼拉帕利比 rucaparib 或 olaparib 更强。Talazoparib (Talzenna) 未被批准用于卵巢癌，但可用于乳腺癌，被描述为最有效的诱捕剂。尚未研究这种捕获能力而不是酶促抑制帕利化的能力是否具有临床相关性，并且我们没有明确的 PARP 抑制剂之间的头对头临床比较。在我看来，我们真的不需要那个。我们不应该

       根据在SGO 年会上提出的一项研究，尼拉帕尼的剂量调整并没有牺牲结果。此类中的其他药物是否需要调整剂量？

　　来自 ARIEL3 试验的 rucaparib 数据显示，大约 50% 的患者无法继续以每日两次 600 mg 的推荐剂量进行治疗。使用 olaparib 时，这个数字要低一些。大约 25% 的患者需要减少剂量。奥拉帕尼数据中出现剂量延迟的频率较高，但它适用于所有 3 种 PARP 抑制剂，即剂量减少可让您最大限度地减少已知的中度或重度 AE，例如疲劳、贫血、恶心或胃肠道毒性。

       BRCA1/2突变患者受益于 PARP 抑制剂，但那些BRCAness患者呢？

　　BRCAness 是对同样无法修复 DNA 双链断裂的肿瘤的描述，这是具有种系或体细胞BRCA突变的肿瘤的特征。BRCA是修复双链断裂修复的必需酶。然而，BRCA是蛋白质复合物的一部分，其中包括大约 30 种其他蛋白质，这些其他蛋白质也可能具有突变，例如BRIP1或PALB2，因此双链断裂修复复合物的成分可能会受到其他突变的影响，这些突变是：自己，不那么频繁。

　　然而，如果你看一下这些 DNA 修复突变的全部，大约 50% 的卵巢癌缺乏双链断裂修复的重要参与者。问题是，“您是通过对所有潜在相关基因进行测序来检测到这一点，还是只是通过查看基因组疤痕来筛选双链断裂修复缺陷的最终结果?”

　　基因组疤痕可以通过研究杂合性的损失 [通过] 下一代测序分析来评估。通过评估受基因组疤痕或 DNA 修复缺陷影响的 DNA 百分比，您可以得出关于肿瘤是否对 PARP 敏感的结论。

       临床试验是否检查了具有这种BRCA样特征的患者？

　　是的。最好的数据存在于 rucaparib，其中BRCAness的价值在 ARIEL2 研究中进行了前瞻性评估。这些患者在基线时分层。同样，在 ARIEL3 研究中，患者在治疗前使用 Foundation Medicine 的检测通过生物标志物阴性或BRCA样进行分层。同源重组缺陷 (HRD) 得分高于 14% [意味着] 是真正的BRCA突变体，无论是体细胞还是种系。该研究清楚地表明，BRCA患者与那些真正为生物标志物阴性的人相比，-like 对单药 PARP 抑制剂的反应更高。然而，与那些有体细胞或种系突变的人相比，反应较低。它可能没有那么强的预测因子，但它确实允许富集。

　　使用尼拉帕利维持治疗的 NOVA 研究以及 ARIEL3 试验清楚地表明，无进展生存期 (PFS) 的改善程度[使用 PARP 抑制剂] 在具有种系或体细胞突变的患者中最为明显。PFS 获益在BRCAness 或 HRD 评分增加的患者中非常显着，而在生物标志物阴性的患者中[明显]最少。生物标志物阴性的患者没有种系或体细胞突变，或任何其他导致双链断裂修复缺陷的特征。

       关于对 PARP 抑制剂的抗性还有哪些已知信息？

　　我们正在收集更多关于耐药性的信息，因为我们正在收集目前对 PARP 抑制剂治疗失败的患者的样本，PARP 抑制剂被用作复发性疾病的维持或[主要]治疗。一个经过充分研究的机制是回复突变。在这里，发生了恢复阅读框的二次突变，并且正常截断的BRCA蛋白再次转录并恢复。有非常有趣的机制可以恢复不完整的BRCA蛋白。[例如]，通过失去一个替代剪接位点，该位点基本上剪接了可能存在截断突变的外显子 11，从而恢复了不完整的蛋白质。

　　有研究[表明]未突变的对侧等位基因可以作为一种使BRCA失活的机制在表观遗传上沉默.如果再次重新表达，则可以增加表达。有基因重排可以恢复丢失的等位基因。还有其他蛋白质参与双链断裂修复，如 BP53，当它们丢失时，可以再次恢复双链断裂修复活性。药物外排泵的上调。有多种机制可以解释PARP抑制为何失效，一般概括为肿瘤基本恢复双链断裂修复能力作为后备机制。这导致了新的治疗策略，因为将 PARP 抑制剂与再次降低 HRD 的药物相结合实际上可能会恢复对 PARP 抑制剂的敏感性。

       你还有什么要强调的吗？

　　我们从这些回顾性研究中了解到，有一些亚型从 [PARP] 中获益匪浅，然后还有所谓的生物标志物阴性铂敏感患者对治疗没有反应。问题是，“每个对铂类药物有反应并经历 PR 或 CR 的患者都应该接受 PARP 抑制剂的维持治疗吗?”我们必须个性化治疗方法，并权衡毒性和治疗成本与预期收益。在某些情况下，2 到 3 个月的 PFS 改善可能无法证明患者经历的 AE 或在某些情况下的成本是合理的。

　　当我们将 PARP 抑制剂转移到没有铂敏感性替代物的一线环境中时，选择获得最大益处的患者的问题将变得更加重要。进行分子测试可以指导临床医生评估反应的可能性或预期 [使用药物] 的获益程度很重要，因为这些是以最有意义的方式 [使用] 这些药物的策略。

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