PARPi Tx 后与髓系肿瘤相关的 CHIP 变异

　　患者高档卵巢癌，预先存在的TP53不确定电位(CHIP)的克隆造血变体可以与鲁卡帕利治疗后治疗相关骨髓肿瘤(叔MNS)相关联，FDA批准的小分子聚(根据发表在JAMA Oncology 上的一项回顾性遗传关联研究的结果，腺苷二磷酸核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)。

　　t-MN 很少见，但可能致命，在接受 PARPi 治疗的高级别卵巢癌患者中，1%-3% 可能会发生这种情况。虽然 t-MN 的确切病因尚不清楚，但研究表明 CHIP 变异会增加原发性髓系恶性肿瘤的风险。

　　“实体瘤患者中 CHIP 的患病率高于一般人群。DNA 损伤修复基因中的 CHIP 变体，包括TP53，特别提供适合 [1] 优势，并在铂治疗期间优先扩增，铂治疗常用于卵巢癌。实体瘤患者中 CHIP 的存在与随后发展为 t-MN 的风险增加有关，”西雅图华盛顿大学的 Elizabeth M. Swisher 医学博士及其同事解释说。

　　Swisher 及其同事进行了这项研究，以评估预先存在的 CHIP 变异与鲁卡帕利治疗后 t-MN 的发展之间的潜在关联，并确定这些 CHIP 变异是否受到治疗的影响。

　　为了进行基因分析，他们在接受鲁卡帕利治疗之前收集了参加 ARIEL2 和 ARIEL3 研究的 1,052 名患者(平均年龄：61.7 岁)的外周血细胞样本。进行这两项研究的目的是评估鲁卡帕利对复发性高级别卵巢癌的治疗，以及其作为铂类反应性高级别卵巢癌维持治疗的用途。

　　在这些患者中，2.1% (n=22) 发生了 t-MN，并且有 20 名患者以及 44 名没有随机选择的患者的样本。Swisher 和其他研究人员使用靶向下一代测序分析了样本中的 CHIP 变异，发现 t-MN 与之前铂类疗法的总体暴露时间更长有关(ARIEL2 中为 13.2 个月对 9.0 个月;P= 0.04;ARIEL3 中为 12.4 个月对 9.6 个月) ;P= 0.003)。

　　肿瘤内的生殖系或体细胞同源重组修复基因变异与 t-MN 的患病率增加有关，369 名与HRR基因变异相关的高级别卵巢癌患者中有 4.1%，而 683 名野生型患者中有 1.0%高级别卵巢癌(P= 0.002)。

　　与未发生 t-MN 的女性相比，发生 t-MN 的女性的外周血细胞样本中，TP53中先前存在的CHIP 变异等位基因频率为 1% 或更高，显着更高(分别为 45.0% 和 13.6%;P= 0.009)。然而，对于其他 CHIP 相关基因而言，情况并非如此。

　　在发生 t-MN 的女性中，TP53CHIP 还与之前接触铂的时间更长有关——15 名患有TP53CHIP 的女性平均为 14.0 个月，而没有TP53CHIP 的49 名女性为 11.1 个月。

　　“这项研究发现，在 1% 或更高的 VAF 中存在的预处理TP53CHIP 变异是在 rucaparib 治疗后发生继发性 t-MN 的危险因素。[PARPis] 越来越多地用于 HGOC 的早期治疗，此时TP53CHIP 变体的频率较低，t-MN 的后续风险较低，这可能会导致收益风险比的提高。不同的疗法如何影响预先存在的TP53CHIP 克隆的扩增以及筛选它们的好处需要进一步研究并仔细纵向监测，” Swisher 等人总结道。

　　“在卵巢癌患者中，暴露于细胞毒性化学疗法可能会促进血液干细胞中致癌TP53变异的获得，使一部分患者容易因随后的 PARPi 和化学疗法暴露而发展为 t-MN，”医学博士 Christine Walsh 写道。 , 丹佛科罗拉多大学医学院的 MS, 和新罕布什尔州汉诺威达特茅斯希区柯克医学中心的医学博士 Ilana Cass, 在他们随附的社论中。“在研究中评估的 10 个白血病相关基因中，有 4 个基因通过二代测序鉴定出 CHIP 变异，包括DNMT3A、TET2、ASXL1和TP53.发生 t-MN 的 20 名患者中有 9 名 (45.0%) 发生了至少 1 次 CHIP 事件，未发生的 44 名患者中有 11 名 (25.0%) 发生了至少 1 次 CHIP 事件(比值比 [OR]，2.5;95% CI，0.8-7.9;P= 0.10)。与 44 个对照中的 2 个 (4.5%) 相比，20 个病例中有 4 个 (20.0%) 在超过 1 个基因中检测到变异(OR，5.3;95% CI，1.1-28.8;P= 0.07)。此外，发现TP53CHIP 变异的发生率具有统计学意义(45.0% 对 13.6%;OR，5.2;95% CI，1.6-16.0;P= 0.009)，”他们写道。

　　Walsh 和 Cass 总结说，未来，Swisher 及其同事的这些结果以及未来的研究可能有助于早期准确识别 t-MN 风险升高的女性。

　　研究的局限性包括其回顾性设计和对变异等位基因频率为 1% 或更高的 CHIP 变异的关注，以排除频率较低的 CHIP 事件。

　　在这项遗传关联研究中，在接受鲁卡帕利治疗后发生治疗相关髓系肿瘤 (t-MNs) 的高级别卵巢癌患者中，治疗前TP53变异 CHIP的患病率显着高于未发生治疗的患者。

　　在 1% 或更高的变异等位基因频率下检测到的预处理TP53变异 CHIP 可能与鲁卡帕利治疗后 t-MN 的发展有关。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多鲁卡帕利详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08