Lisaftoclax 在复发/难治性 CLL 中以可耐受的安全性引起反应

　　Lisaftoclax (APG-2575) 是一种 BCL-2 抑制剂，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和其他血液系统恶性肿瘤患者中表现出令人印象深刻的反应率，没有这些患者治疗中常见的典型不良反应 (AE) , 根据医学博士西坎德·艾拉瓦迪 (Sikander Ailawadhi) 的说法。

　　来自一项早期、首次人体 1 期研究 (NCT03537482) 的初步数据证明了 lisaftoclax 的临床概念证明，在一组复发/难治性 CLL 患者中的总体反应率为 80%。值得注意的是，研究人员没有观察到肿瘤溶解综合征 (TLS) 的发生率，这是 BCL-2 抑制剂的常见 AE，并且未达到最大耐受剂量 (MTD)。此外，该药物对一系列血液系统恶性肿瘤产生了益处。

　　“尽管对 36 名患者进行了非常严格的预处理，先前治疗的中位数为 1 到 13 条，但患者看到了全面的临床益处，”艾拉瓦迪说。“患者能够长期接受治疗，甚至病情稳定。事实上，在[患有]多发性骨髓瘤的患者中，我们看到了轻微的反应。”

       能否讨论本研究在 CLL 和其他血液系统恶性肿瘤患者中使用 lisaftoclax 的基本原理？

　　BCL-2 抑制剂通常是血液系统恶性肿瘤的一个非常重要的机制。第一代 BCL-2 抑制剂维奈托克[Venclexta] 已获 FDA 批准用于治疗多种不同的恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病 [CLL]/小淋巴细胞淋巴瘤 [SLL]、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、髓系恶性肿瘤和毛细胞白血病。

　　该试验的基本原理是继续使用 BCL-2 抑制剂，但[开发] 一种更精细的药剂，因为它可以发挥相同的作用，或者希望甚至更好，而且更重要的是，具有更耐受的安全性。

　　考虑到这一点，设计了 lisaftoclax (APG-2575)。Lisaftoclax 是一种 BCL-2 抑制剂，但具有非常独特的药代动力学和药效学特征，[由其能力定义] 影响 BCL-2，但不会与 [可能导致] 长期 AE 的基因发生不可逆结合。希望[它]是一种更安全的替代品，它将继续显示出类似的或更重要的功效。

       研究的设计是什么，人群中包括了哪些患者？

　　该研究包括患有多种血液系统恶性肿瘤的患者，因为 BCL-2 抑制的概念在许多不同的癌症诊断中都很活跃。由于这项 [研究] 是首次在人体中进行，因此患者开始时的剂量非常小，仅为 20 毫克，然后增加到 1200 毫克。[试验遵循]加速剂量水平设计。最初，有 1 名患者以特定剂量水平入组。如果他们在第一个月内表现良好且没有任何 AE，则下一位患者会被纳入下一个更高的 [剂量] 水平。随后作为加速设计从 20 毫克到 400 毫克，[包括] 患有任何恶性肿瘤的患者。

　　如果 400 毫克的剂量是安全的] 是安全的，那么患者群体被分为 2 组。其中 1 个组是 TLS 风险较低的患者……例如，多发性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症和某些类型的低级别淋巴瘤。另一个队列 [包括] 具有高 TLS 风险的患者，例如 [患有] CLL、AML 和某些类型的侵袭性淋巴瘤的患者。那时采用了更传统的 3 加 3 1 期试验设计。

　　要记住的另一件非常重要的事情是，该药物是每天增加的。当 CLL 患者必须开始使用 venetoclax 时，由于 TLS 的这种风险，通常需要 5 周的剂量增加。另一方面，使用 lisaftoclax 时，每天都会增加剂量，因此患者通常在 1 周左右达到目标剂量。可以想象，5 到 7 天与 5 周相比在设计上有很大的不同。当采用 3 加 3 设计的 2 个队列达到其 MTD 或推荐的 2 期剂量时，[试验] 将扩大以招募更多患者。

　　在提交此数据时，[患有] 高危 TLS(CLL/AML 队列)的 [患者] 已经达到 100 mg，并且没有 MTD。这意味着患者甚至能够耐受 1200 毫克。[患者] 高危 TMS 的推荐 2 期剂量最终为 600 毫克。

　　我们知道，从 200 毫克到 1200 毫克，反应贯穿始终，副作用也不错。整个想法是，让我们服用一个可以耐受的剂量，它更适合添加其他药物而不是与 AE 交叉问题，这就是为什么 600 毫克 [是最佳剂量]。从那时起，即使在另一组[患有]低风险 TLS 的患者中……我们在两个组中都处于推荐的 2 期剂量 600 mg。

       您能否扩展我们在有效性和安全性方面看到的结果？

　　当我们查看疗效和安全性时，重要的是要意识到我们在 iwCLL 上展示的 36 名患者的数据是一组所有恶性肿瘤的集合。当我们观察那些不同的恶性肿瘤时，它是一个非常异质的群体。

　　展望未来，让我们考虑 [患者] 的 CLL 与非 CLL 组。在非 CLL 组中，在[患有]多发性骨髓瘤的患者中观察到 3 个先前治疗线的中位数为 1 个轻微反应，但在其他疾病领域，我们确实实现了疾病稳定。[在一个经过大量预处理、异质性和 [接受] 不同剂量水平的人群中，[lisaftoclax] 可以稳定疾病，[这] 很棒。

　　另一方面，在 CLL 队列中，15 名患者中有 12 名可评估反应。CLL 组的总体反应率为 80%。再一次，考虑到……CLL 中不同的异质人群组合在一起，[我们有] 大约 80% 的响应率。在非 CLL 组中，也就是其他所有人，我们看到大多数患者的疾病稳定，一些反应较小。

　　为了进一步了解这一点，虽然这项研究正在扩展 2 个队列，但有一些特定的临床试验已经开始 [仅招募患者] CLL、[另一个仅招募患者] Waldenström 和 [另一个仅招募患者] 骨髓瘤.

       就临床意义和后续步骤而言，这项研究让您感到兴奋的是什么？

　　最令人兴奋的 [方面] 是 [lisaftoclax] 在 200 毫克至 1200 毫克的范围内显示出临床益处和反应。我们能够定义为什么 [lisaftoclax] 与 维奈托克没有 [相似的] AE 特征。考虑到我们现在知道安全剂量是多少，接下来，[我们可以进一步研究]其他药物可以联合使用。在此基础上，至少有 3 个不同的试验，它们都是针对 CLL、骨髓瘤和 Waldenström 的以疾病为重点的国际试验，都已经启动并启动。CLL 和 Waldenström 试验已经取得了很好的进展，骨髓瘤试验正在进行中。这是该研究的下一波临床试验。

　　与此同时，这项1期临床试验已经在[进行]扩大。我们还计划探索除特定的 3 项试验之外的不同领域 [已经提到]。例如，我们还在研究在 维奈托克后出现疾病进展的患者以及 [lisaftoclax 在这种情况下的表现]、如何组合不同的治疗方案等。我们正在修改这个第一阶段试验，而第二阶段试验正在独立进行。

       关于这项研究，您还有什么要补充的吗？

　　[不管] 任何剂量，绝对没有看到 TLS。腹泻、中性粒细胞减少症、血小板减少症或 BCL-2 抑制剂常见的其他 AE，而使用 lisaftoclax 则不那么突出。

　　这种药物带来了很多其他机会。例如，我们可以快速启动。我们能否预见 BCL-2 抑制剂的未来，在那里我们可以进行完全门诊 [治疗]，无需住院，因为没有发现严重的不良反应?我们可以消除对加速的需要吗?这些都是非常具有挑衅性的可能性。现在，为了更安全，我认为我们还没有做到这一点，但这是第一次 [使用] BCL-2 抑制剂，这种药物突然给了我们这些机会，让我们认为 [那个]不再不可思议了。

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