Mobocertinib 在晚期 EGFR 外显子 20+ NSCLC 中发挥疗效，无论先前的免疫治疗如何

　　Mobocertinib (Exkivity) 在既往接受过铂类治疗 (PPP) 的EGFR外显子 20 插入突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者中显示出临床活性，无论他们之前是否接受过 PD-1/PD-L1抑制剂。1/2 期试验 (NCT02716116) 的结果在国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会期间公布。1

　　结果显示，在整个 PPP 子集(n = 114)中，通过独立审查委员会(IRC)确认的总体缓解率(ORR)为 28%(95% CI，20%-37%)，疾病控制率为( DCR) 为 78% (95% CI，69%-85%)。此外，在先前接受过 PD-1/PD-L1 治疗的 PPP 亚组中(n = 48)，通过 IRC 确认的 ORR 为 25%(95% CI，14%-40%)和 30%( 95% CI, 20%-43%) 在那些之前没有接受过检查点封锁的人 (n = 66) 中。

　　在整个子集中通过研究者评估确认的 ORR 分别为 38%(95% CI，24%-53%)和 33%(95% CI，22%-46%)。

　　“mobocertinib 的安全性与 EGFR TKI 类别一致，并且在两个人群中都是可控的，”主要研究作者 Pasi A. Jänne 医学博士、Lowe 胸部肿瘤学中心、贝尔弗应用癌症科学中心主任说。和丹娜—法伯癌症研究所的 EGFR 突变肺癌陈黄中心。

　　“这些结果表明，无论先前抗 PD(L)-1 疗法的治疗顺序如何，mobocertinib 对具有EGFR外显子 20 插入突变的铂类预处理患者均有效。”

　　2021 年 9 月 15 日，FDA 加速批准 mobocertinib 用于治疗具有EGFR外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，这些患者通过 FDA 批准的测试检测到，其疾病在铂类化疗期间或之后进展。2

　　高达 12% 的EGFR突变 NSCLC患者具有EGFR外显子 20 插入突变。3 Mobocertinib 是一种口服、一流、不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，靶向NSCLC 中的EGFR外显子 20 插入突变，是第一个获批的靶向药物对于美国的这一特定患者群体。

　　在这项由 3 部分组成的 1/2 期试验中，研究人员正在探索莫博替尼在 PPP 治疗具有EGFR框内外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 中的疗效和安全性，在有或没有既往 PD-1/ PD-L1 抑制剂。该研究还包括剂量递增、扩展和扩展 (EXCLAIM) 队列。

　　从所有 3 个试验部分中，包括以前接受过铂类化疗的患者。所有患者的 ECOG 体能状态均为 0 至 1，并且已接受至少 1 种针对局部晚期或转移性疾病的先前治疗。Mobocertinib 每天服用 160 毫克。

　　主要终点是根据 IRC 评估的 RECIST 1.1 标准确认的 ORR;次要结局指标是研究者评估的 ORR、IRC 评估的 DCR、缓解持续时间 (DOR) 和 PFS。还评估了总生存期 (OS)。所有接受至少 1 剂莫博替尼治疗的患者均可评估安全性。

　　试验的第 1 部分，即剂量递增阶段，是对晚期 NSCLC 患者进行 3+3 设计，ECOG 表现评分为 0 至 2;6 名患者之前接受过铂类治疗。

　　第 2 部分是扩展阶段，其中每天给予 160 毫克的莫博塞替尼。主要终点是通过 RECIST 1.1 标准得出的 ORR;次要终点是安全性、耐受性、药代动力学和有效性。

　　试验的第 3 部分 EXCLAIM 扩展队列包括先前接受过治疗的EGFR外显子 20 插入突变阳性疾病患者(n = 96;PPP [n = 86])。

　　研究的第 2 部分中有 6 个队列;既往接受铂类治疗且存在难治性EGFR外显子 20 插入突变且无活动性可测量中枢神经系统 (CNS) 转移的患者;难治性HER2外显子 20 插入或点突变，并且没有活动的、可测量的 CNS 转移(队列 2);难治性EGFR或 HER2 外显子 20 插入或点突变具有可测量的活动性 CNS 转移(队列 3);未经治疗或难治的其他EGFR突变，有或没有 T790M 突变，以及不常见的EGFR突变(队列 4);先前对 EGFR TKI 有反应的难治性EGFR外显子 20 插入突变(队列 5);未经治疗EGFR外显子 20 插入突变(队列 6);和具有EGFR/HER2突变的难治性其他肿瘤类型(非 NSCLC)(队列 7)。

　　会议上提出的调查结果包括来自所有 3 个试验部分的所有 PPP(n = 114)。数据截止日期为 2020 年 11 月 1 日。

　　在 PPP 人群中，49 名患者 (43%) 之前接受过免疫疗法，无论是作为单一疗法还是与化学疗法相结合。在先前接受过 PD-1/PD-L1 治疗的患者中(n = 48)，32 人(67%)接受过至少 2 线全身抗癌治疗，28 人(58%)接受免疫治疗作为他们最近的治疗。

　　中位年龄为 60 岁(范围，27-84 岁)，66% 的患者为女性;60% 的患者是亚洲人，大多数 (98%) 患有腺癌。大多数患者 (75%) 的 ECOG 体能状态为 1，并且从不吸烟 (71%)。患者曾接受过 1 (41%)、2 (32%) 或 3 (27%) 种以上的全身抗癌方案。先前治疗方案的中位数为 2。35% 的患者在基线时有脑转移。

　　其他研究结果表明，在接受和未接受 PD-1/PD-L1 抑制的患者的 PPP 亚组中，莫博替尼的中位 DOR 为 17.5 个月(95% CI，3.7-不可估计 [NE])和 11.0 个月(95% CI, 3.8-17.5)，分别;通过 IRC 的 6 个月或更长时间的 DOR 分别为 58% 和 60%。在之前接受过 PD-1/PD-L1 抑制的该亚组中，已确认的 DCR 为 77%(95% CI，63%-88%)，而接受 PD-1/PD-L1 抑制的患者为 79%(95% CI，67%-88%)之前没有接受过检查点抑制剂。

　　每组的中位 PFS 分别为 7.4 个月(95% CI，5.5-21.1)和 7.3 个月(5.4-10.2)。各自的中位 OS 分别为 21.1 个月(95% CI，13.1-NE)和 24.0 个月(95% CI，13.1-NE)。

　　此外，Jänne 指出，根据 IRC 评估，两个队列在目标病灶体积和治疗持续时间相对于基线的最佳变化方面没有显着差异，两者均通过 IRC 评估。

　　关于安全性，100% 接受过和未接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者发生治疗相关不良事件 (TRAE)。3 级或更高级别的 TRAE 分别发生在 58% 和 39% 的患者中，严重的治疗紧急不良事件 (TEAE) 分别发生在 54% 和 45% 的患者中。

　　此外，21% 的先前接受过 PD-1/PD-L1 抑制的患者和 14% 的未接受此类药物的患者因 TEAE 停药。TEAE 相关的剂量调整率分别为 77% 和 55%。

　　先前或未接受 PD-1/PD-L1 治疗队列中的常见 TRAE(≥20% 患者)包括：腹泻(分别为 94% 对 89%)、皮疹(42% 对 47%)、甲沟炎(27% 对 45 %)、食欲下降(33% vs 36%)、呕吐(35% vs 26%)、血肌酐升高(23% vs 27%)、贫血(21% vs 15%)、恶心(42% vs 29%) , 皮肤干燥 (35% vs 27%), 口腔炎 (21% vs 26%), 瘙痒 (19% vs 23%), 淀粉酶增加 (21% vs 17%), 痤疮样皮炎 (21% vs 17%), 增加脂肪酶(23% 对 17%)和疲劳(23% 对 8%)。

　　PPP 子集中的 1 名患者报告了间质性肺病，该患者之前未接受过 PD-1/PD-L1 治疗。

　　值得注意的是，mobocertinib 的标签包括一个关于心率校正 QT (QTc) 延长的黑框警告，包括尖端扭转型室速。处方者应要求在基线和治疗期间定期监测 QTc 和电解质。如果患者存在 QTc 延长的危险因素，建议增加监测频率。此外，应避免使用已知会延长 QTc 间期的伴随药物以及使用强或中度 CYP3A 抑制剂。根据 QTc 延长的严重程度，应停用 Mobocertinib、减少剂量或永久停药。

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