更新的替代结果支持 HER2+/HR+ 转移性乳腺癌中的双重 HER2 阻断

　　第 3 期 ALTERNATIVE 研究的最新结果显示，HER2 阳性、激素受体 (HR) 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的双重 HER2 阻断加芳香酶抑制 (AI) 优于单一 HER2 阻断。

　　发表在《临床肿瘤学杂志》1 上的新结果包括影响二次分析但不影响研究主要结论的数值修正;尽管如此，最初于 2017 年发表的 ALTERNATIVE 研究被撤回。

　　通常，根据英国皇家马斯登 NHS 基金会信托的 Stephen RD Johnston 博士领导的研究人员的说法，HER2 阳性癌症患者无论其 HR 状态如何，都会接受化疗。Johnston 及其同事指出，曲妥珠单抗 (Herceptin)、拉帕替尼 (Tykerb)、帕妥珠单抗 (Perjeta) 和曲妥珠单抗-emtansine (T-DM1;Kadcyla) 等靶向药物显着改善了结果。然而，研究人员表示，并非所有患者都需要或能够耐受化疗。在这种情况下，抗 HER2 疗法与内分泌疗法相结合可能是一个不错的选择。早期的研究表明，在一线环境中使用内分泌治疗 (ET) 阻断 HER2 可以改善结果，而不是单独使用 ET。在 ALTERNATIVE 研究中，Johnston 及其同事着手评估双重 HER2 阻断剂的使用，

　　研究人员写道：“由于作用机制不同，而且它们在 HER2 [乳腺癌] 模型中具有良好的协同相互作用，因此用 [曲妥珠单抗] 和 [拉帕替尼] 双重靶向 HER2 阳性肿瘤是有益的。”“在临床上，与单一 HER2 阻断剂相比，双重抗 HER2 阻断剂已被证明可以改善新辅助治疗和转移性治疗的结果。”

　　研究人员招募了 355 名 HER2 阳性/HR 阳性转移性乳腺癌患者，这些患者预计不会接受化疗，并且之前接受过 ET 治疗并且在曲妥珠单抗和基于化疗的新辅助/辅助治疗方案中或之后出现进展和/或在第一线设置中。入选者随机分为 3 组：一组接受拉帕替尼加曲妥珠单抗加 AI(n = 120)，一组接受曲妥珠单抗加 AI(n = 117)，最后一组接受拉帕替尼加 AI(n = 118)。研究人员选择患者是否接受类固醇或非类固醇 AI。

　　主要终点是评估拉帕替尼加曲妥珠单抗和 AI 与曲妥珠单抗加 AI 的无进展生存期 (PFS)。

　　数据显示，拉帕替尼加曲妥珠单抗和 AI 的中位 PFS 为 11 个月(HR，0.62;95% CI，0.45-0.88;P= .0063)，而曲妥珠单抗加 AI的中位 PFS 为5.6 个月。拉帕替尼加曲妥珠单抗和 AI 组的总缓解率 (ORR)、临床获益率和总生存率也更高。

　　拉帕替尼加 AI 与曲妥珠单抗加 AI 的中位 PFS 分别为 8.3 个月和 5.6 个月(HR，0.85;95% CI，0.62-1.17;P= .3159)。

　　三联方案的任何级别不良事件 (AE) 的发生率为 92%，曲妥珠单抗和 AI 的发生率为 74%，拉帕替尼和 AI 的发生率为 92%。大多数 AE 为 1 或 2 级，最常见的是腹泻、皮疹、恶心和甲沟炎。3 组的严重 AE 发生率相似，但拉帕替尼加曲妥珠单抗和 AI 组导致停药的 AE 数量最少。

　　Johnston 及其同事写道，虽然现在报告生存数据还为时过早，但早期迹象表明双重封锁同样具有优势。

　　研究人员指出，他们的结果与 ALTTO2 试验中辅助设置中显示的缺乏益处以及 APHINITY3 试验中显示的最小益处形成对比。

　　他们写道：“这种差异可能至少部分是由于使用 [trastuzumab] 辅助单一 HER2 阻断的优异结果，这使得双重阻断的额外益处的证明具有挑战性。”“双重 HER2 阻断可能仅使一小部分高危患者受益。”

　　总之，作者表示，该试验的结果表明，拉帕替尼联合曲妥珠单抗和 AI 在先前接受过曲妥珠单抗和 ET 治疗的患者中具有“临床意义和稳健”的益处，并且具有“相对良好”的耐受性。因此，他们说，数据表明不适合化疗的 HER2 阳性/HR 阳性转移性乳腺癌患者应考虑采用这种方案。

　　“这种组合可能为不打算接受化疗的患者提供一种有效且耐受性良好的替代化疗方案，”约翰斯顿等人总结道。

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