依鲁替尼和维奈托克作为 MCL 的一线组合正在研究中

　　作为 SYMPATICO 3 期 3 期试验的一部分，伊布替尼 (Imbruvica) 和维奈托克(Venclexta) 的组合将作为一线疗法在先前未经治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中进行测试。

　　“SYMPATICO 是一项全球多中心研究，在美国、加拿大、澳大利亚、韩国和欧洲设有研究中心，”德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的主要作者兼教授 Michael L. Wang 医学博士说。 2020 SOHO 年会期间的虚拟演示。

　　该试验的开放标签组正在 17 个国家的 46 个地点积极招募，将在既往未经治疗的 65 岁或以上(n = 50)和 65 岁以下的 MCL 患者中评估该组合一个TP53突变(N = 25)。这两个人群都不适合移植，风险高，治疗选择有限，对无化疗方案的需求未得到满足。

　　依鲁替尼是一种每日一次的 BTK 抑制剂，目前已被批准用于已接受至少 1 种先前治疗的 MCL 患者。维奈托克 是一种 BCL-2 抑制剂，虽然尚未在 MCL 中获得批准，但已显示出 21% 的完全缓解 (CR) 率。

　　在临床前模型中，依鲁替尼和维奈托克的组合通过对 BTK 和 BCL-2 通路的双重抑制显示出协同抗肿瘤活性。在 2 期 AIM 研究中，71% 的 MCL 患者(n = 24)接受了联合治疗，获得 CR 作为他们的最佳反应。值得注意的是，TP53畸变患者的 CR 率为 50%，这是已知对化疗耐药的人群。此外，中位无进展生存期 (PFS) 为 29 个月。

　　在该组中，患者将每天一次接受 560 毫克的依鲁替尼，外加 5 周的维奈托克，从 20 毫克开始到 400 毫克结束。2 年后，患者将停用 维奈托克并继续使用依鲁替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　要符合该组的资格，患者必须至少年满 65 岁或年龄在 18 至 64 岁之间，并且具有TP53突变;以前未经治疗的 MCL;经病理证实 MCL 具有与其他相关标志物(即 CD19、CD20、PAX5 或 CD5)相关的细胞周期蛋白 D1 过表达，或 t(11;14) 的证据;至少 1 个 2 厘米或更大的可测量病灶;ECOG 体能状态为 0-2;和福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织提交中心实验室。

　　排除标准包括胚样变异MCL;中枢神经系统淋巴瘤的病史或当前证据;先前用 BTK 或 BCL-2 抑制剂治疗;HIV或活动性乙型或丙型肝炎病毒病史;和已知的出血性疾病。

　　该组的主要终点是先前未经治疗的 MCL 患者的 CR 率。次要终点包括客观缓解率 (ORR)、最小残留疾病阴性率、PFS、总生存期 (OS)、下次治疗时间、安全性和药代动力学。

　　在该试验的开放标签安全磨合组中，研究人员正在评估复发或难治性 MCL 患者的组合，并评估肿瘤溶解综合征 (TLS) 事件和剂量限制性毒性 (DLT)。

　　在双盲随机组中，研究人员正在对复发性或难治性 MCL 患者中的组合与依鲁替尼加安慰剂进行评估。安全磨合组和随机组均已全部入组。

　　安全性试验的初步疗效结果表明，研究人员评估的所有患者的 ORR 为 76%，这与依鲁替尼单独治疗复发/难治性环境的 ORR 一致。此外，该组合导致 48% 的 CR 率，这是在复发/难治性环境中单独使用依鲁替尼或维奈托克所见的两倍多。

　　TLS 高危患者的 ORR 为 73%，CR 率为 40%。TLS 低风险患者的 ORR 为 83%，CR 率为 67%。中位随访 10 个月后未达到中位 PFS。

　　关于安全性，没有发生临床 TLS 事件。尽管如此，1 名 TLS 高风险患者有实验室 TLS。总共有 3 名患者(14%;n = 21)患有 DLT，包括 4 级中性粒细胞减少症、4 级感染、3 级心房颤动和 3 级低血压。所有 3 名患者都处于 TLS 的高风险中。

　　作者得出的结论是 TLS 事件和 DLT 的发生率很低，并且该研究应该在不引入依鲁替尼的情况下同时进行联合给药。

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