MEK 抑制剂比美替尼在低级别浆液性卵巢癌中显示出有限的活性

　　在随机 3 期 MILO/ENGOT-ov11 研究 (NCT01849874) 中，MEK 抑制剂比美替尼(Mektovi) 显示出治疗低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC) 患者的活性。然而，该试验没有达到盲法独立中央放射学审查 (BICR) 无进展生存 (PFS) 的主要终点。

　　比美替尼组 BICR 的中位 PFS 为 9.1 个月(95% CI，7.3-11.3)，而对照组为 10.6(95% CI，9.2-14.5)(HR，1.21;95% CI，0.79-1.86) ，其中患者接受了医生选择的化疗。根据当地研究者的评估，比美替尼 的中位 PFS 为 12.5 个月(95% CI，9.1-17.7)，而化疗组为 11.6 个月(95% CI，10.0-16.1)(HR，0.87;95% CI，0.56-1.34) )。

　　“虽然 MILO/ENGOT-ov11 试验没有达到其主要终点，但比美替尼确实显示出具有临床意义的 PFS 和 ORR，因此，在这种情况下，应该被视为一种可行的治疗选择，”由 Bradley J 领导的研究作者. Monk, MD, 写道。“晚期 LGSOC 患者的中位 OS [总生存期] 接近 10 年，在此期间患者通常会经历显着的疾病发病率。目前，这种疾病患者的治疗选择有限，很少能客观地降低疾病负担或延缓肿瘤进展。”

　　该研究将患者按 2:1 随机分组，接受每天两次 45 mg 的比美替尼(n = 201) 或化疗 (n = 102)，其中一种是聚乙二醇化脂质体多柔比星 (PLD)、紫杉醇或拓扑替康。治疗一直持续到局部确定的进展性疾病、不可接受的毒性或无法继续进行方案指导的治疗。如果化疗组的患者符合资格要求，则允许他们交叉使用比美替尼。

　　在中期分析数据截止时，82% 的比美替尼组和 80% 的化疗组存活。比美替尼组的中位总生存期 (OS) 为 25.33 个月(95% CI，18.46-未达到 [NR])，而化疗组为 20.83 个月(95% CI，17.45-NR)(HR，0.85;95%) CI，0.49-1.48)。

　　BICR 的客观缓解率 (ORR) 是比美替尼的 16% 对比化疗的 13%，中位缓解持续时间 (DOR) 是 8.05 个月(95% CI，5.55-NR)对比 6.67 个月(95% CI，3.71 -NR)，分别。在数据截止时，来自比美替尼组的 23 名患者和来自化疗组的 8 名患者的反应正在进行中。根据当地研究人员的评估，比美替尼的 ORR 为 18%，化疗为 13%，中位 DOR 分别为 15.84 个月(95% CI，10.41-NR)和 9.89 个月(95% CI，6.41-9.89)。

　　在 2016 年 4 月完成研究登记后，患者被告知中期结果，并允许他们继续接受治疗，直到满足治疗终止标准。这时，交叉被停止。总体而言，在收集剩余数据后，对 341 名患者进行了更新分析评估。BICR 的中位 PFS 为 10.4 个月(95% CI，7.5-12.9)，而化疗组为 11.5 个月(95% CI，9.9-14.8)(HR，1.15;95% CI，0.76-1.74)，以及比美替尼的中位 OS 分别为 34.6 个月(95% CI，28.0-NR)和 34.2 个月(95% CI，21.6-NR)(HR，0.93;95% CI，0.65-1.33)。根据当地研究者评估的最新反应数据，两组的 ORR 均为 24%。

　　“重要的是要注意，在后续分析中，两组的 OS 估计值中位数都有所增加，这可能是由于初始分析时中位数估计值的不稳定性，当时潜在的随访时间很长(3年)更短，”蒙克等人写道。

　　所有具有足够档案组织的同意患者也接受了分子检测(n = 215)。总体而言，在至少 5% 的患者中检测到 47 个突变。最常见的突变是KRAS，发生在 33% 的患者中，并且似乎在研究的 2 个组中的频率均匀分布，而比美替尼组的 46 名患者 (32%) 和研究组的 24 名患者 (34%)化疗组有KRAS突变。

　　使用将治疗的最佳 ORR 评估为二元反应的无偏单变量分析，KRAS突变与对比美替尼治疗的反应显着相关(OR，3.4;95% CI，1.53-7.66;P= .003)，但与化疗无关治疗(OR，2.13;95% CI，0.67-6.81;P= .2)。当使用比美替尼作为治疗时，这种突变似乎也与延长的 PFS 相关。在中位PFSKRAS谁收到比美替尼-mutant患者是17.7个月(95%CI，12-NR)和10.8个月(95%CI，5.5-16.7)KRAS野生型臂(P= 0.006)，而在化疗组中，KRAS的中位 PFS 为 14.6 个月(95% CI，9.4-NA)- 突变组与KRAS野生型组中的 11.5 个月(95% CI，5.7-26.6)(P= .502)。

　　在KRAS突变也显著与比美替尼治疗的患者中本地最好的回应谁曾可更新的本地RECIST 1.1响应和分子数据，其中的44%，相关的KRAS与19%相比-mutant患者完全缓解或部分缓解KRAS野生型(P= .004)。

　　总体而言，比美替尼组中 76% 的患者与化疗组中 44% 的患者经历了 ≥ 3 级不良事件 (AE)。比美替尼组中最常见的 3 级或更高 AE 包括血肌酐磷酸激酶升高 (26%)、呕吐 (10%)、腹泻 (6%) 和痤疮样皮炎 (6%)。

　　导致永久性治疗中断的 AE 发生在比美替尼 组的 31% 和化疗组的 17%。与掌跖感觉异常相比，比美替尼治疗组中止治疗的一些最常见原因包括射血分数降低 (4%)、呕吐 (3%)、肠梗阻 (2%) 和视网膜静脉阻塞 (2%)化疗组中的综合征 (5%)。比美替尼组中的 6 名患者出现视网膜静脉阻塞，这导致所有 6 名患者的治疗终止。研究人员指出，所有事件都得到解决或解决，在研究中没有观察到永久性失明或视力丧失。

　　研究药物暴露的中位持续时间为 4.1 个月(范围，0-24)，而中位相对剂量强度为 67.6%(范围，6%-100%)。化疗组的中位暴露持续时间为 4.1 个月(范围，0-18 个月)，在该组中，68% 的患者接受了 PLD、27% 的紫杉醇和 5% 的拓扑替康。拓扑替康的中位相对剂量强度为 71.3%，PLD 为 95.9%，紫杉醇为 89.4%。

　　尽管该试验未达到其主要终点，但 Monk 等人得出结论，“在评估的疗效终点中，比美替尼在 LGSOC 中显示出活性。化疗反应大于预期。本研究中观察到的安全性结果与已知的比美替尼安全性特征和 MEK 抑制剂类效应基本一致。”

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