连续使用达拉非尼/曲美替尼治疗 BRAF 突变黑色素瘤可提高生存率

　　根据第二阶段的数据，与间歇给药达拉非尼/曲美替尼相比，连续给药达拉非尼(Tafinlar)加曲美替尼(Mekinist)在治疗BRAF突变晚期黑色素瘤患者时可改善无进展生存期 (PFS)SWOG S1320 临床试验在美国癌症研究协会虚拟年会上发表。

　　该研究的结果显示，连续组的中位 PFS 为 9.0 个月，而间歇组为 5.5 个月(HR，1.36;80% CI，1.10-1.66;P= .063)。

　　“在年轻和年长患者、男性和女性、先前接受或未接受免疫检查点抑制剂治疗的患者以及基线 LDH 水平正常和升高的患者中，观察到有利于连续给药的 PFS 优势，”医学博士 Alain Algazi 说。加州大学旧金山分校医学系副教授，领导这项研究的 SWOG 癌症研究网络的研究主席。

　　试验结果与研究假设相反。基于小鼠模型中的阳性临床前信号，研究人员假设间歇给药 BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼可以克服对 BRAF 抑制剂的获得性耐药并改善该患者群体的 PFS。

　　开放标签 2 期 SWOG S1320 试验在 5 年内在 68 个临床地点(包括一些社区实践)招募了 206 名晚期BRAFV600E/K 黑色素瘤患者。两个治疗组之间的基线特征很好地平衡。连续组和间歇组的中位年龄分别为 58 岁和 62 岁。两组分别有 59% 和 69% 的患者为男性，98% 和 97% 的患者为白人。每组几乎所有患者的 ECOG 体能状态均为 0 或 1。每组 70% 的患者之前没有接触过免疫检查点抑制剂。

　　所有患者都接受了为期 8 周的连续给药引导疗程，之后达到客观缓解或疾病稳定的患者被随机分配至连续(n = 105)或间歇(n = 101)达拉非尼加曲美替尼。间歇性计划是休息 3 周/休息 5 周。Algazi 指出，在 8 周的导入期之后，“2 个治疗组之间的初始肿瘤反应没有统计学上的显着差异。”

　　在连续组中，21 名患者在分析时仍在接受治疗，其中 84 名患者已停药，主要是由于疾病进展(n = 54)。在间歇性队列中，17 名患者仍在接受治疗，其中 84 名停止治疗，同样主要是由于进展(n = 62)。

　　尽管该研究无法检测总生存期 (OS) 的差异，但 Algazi 报告说，观察到的生存期没有显着差异，每组的中位 OS 为 29.2 个月。这种 OS 差异的缺乏扩展到所有关键患者亚组。

　　然而，Algazi 指出，“在 S1320 的疾病进展后，间歇给药患者的疾病控制时间较短似乎被抵消了。”疾病进展后，有统计学意义的 OS 改善有利于间歇给药组(HR，0.76;80% CI，0.78-1.00;P= .20)。

　　针对这一结果的潜在解释，Algazi 讨论了后续治疗，并解释说研究人员报告的数据显示，每组中约有一半的患者在 S1320 后接受了免疫治疗药物。“在 S1320 治疗后，2 个研究组之间的抗 CTLA-04 或抗 PD-1 抗体暴露没有显着差异。”因此，后续的免疫治疗无法解释 OS 差异。

　　此外，他还回忆说，由于“每个研究组中 30% 的患者在研究入组前都曾接触过免疫检查点抑制剂，因此先前接触这些药物的任何潜在影响都不太可能解释研究后生存率的差异。”

　　关于所有 OS 数据，Algazi 警告说，“虽然有趣，但 OS 或进展后生存结果在这一点上应该被认为是假设生成的。”

　　在讨论 S1320 试验中的安全性数据时，Algazi 说：“我们在两组中观察到相似的毒性，尽管间歇组的药物暴露减少了。”

　　最常见的治疗相关不良事件是寒战、疲劳和发烧。连续组 30 名患者和间歇组 32 名患者发生 1/2 级寒战，双臂 50 名患者发生 1/2 级疲劳，连续组 37 名患者发生 1/2 级发热，31 名患者间歇组的患者。

　　双臂各有 1 例 3 级寒战。连续组和间歇组分别有 8 名患者和 3 名患者出现 3 级疲劳。连续组6例发热3级，间歇组1例发热4级。

　　Algazi 提供了几种可能的解释来解释为什么该试验是“阴性”试验，其中之一是随机分配到间歇给药组的患者的药物暴露较少。“但在 vemurafenib 的动物模型中也是如此，”他指出，“如果这是一个主要的区分因素，我们必须假设间歇性治疗的任何好处都不能抵消减少的药物暴露。”

　　他还表示，“有临床前数据表明，药物水平需要快速降低才能有效杀死毒瘾细胞中的肿瘤。曲美替尼的长半衰期——在人类中为 4 天——可能已经排除了获得有效戒断药物所需的暴露量的快速减少。”

　　Algazi 提出的第三种解释是，在这些患者中，非 MAPK 耐药途径可能是真正的问题。“可以通过间歇给药解决的机制可能不是广泛的人类患者群体中治疗抵抗的主要机制。”

　　Algazi 对意外研究结果给出的最终假设是“抗性克隆的产生可能需要超过 8 周的时间”。

　　在新闻稿中对结果发表评论的还有 Antoni Ribas，医学博士，博士，该试验的高级领导者，SWOG 黑色素瘤研究委员会的前任主席，以及 AACR 主席。他还是加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的医学教授，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心肿瘤免疫学项目主任，加州大学洛杉矶分校帕克癌症免疫治疗研究所中心主任。2

　　“间歇性地开药的想法是有道理的，”里巴斯说。“癌细胞没有足够的时间来适应它，并产生抗药性——这一观点得到了实验室中进行良好的研究的科学支持。这项临床研究说明了最终在人类患者中检验假设的重要性，这是像 SWOG 这样的 NCI 资助团体存在的根本原因。”

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