尼达尼布的作用机理是什么？

　　非临床研究表明，尼达尼布是一种获批治疗特发性肺纤维化的药物，可能对其他具有进行性纤维化表型的间质性肺疾病具有抗纤维化作用。

　　尼达尼布在肺纤维化中的作用机制

　　体外数据表明，尼达尼布(维加特)可抑制肺纤维化发生和进展的多个步骤，这些步骤可能与进行性纤维化 ILD 患者的治疗有关。

　　尼达尼布(维加特)发挥抗炎活性，减弱纤维化的发生和进展

　　在激活时，T 细胞会释放促炎和促纤维化介质，据信这些介质会启动和促进自身免疫性疾病中纤维化的进展。Lck 在 T 细胞刺激后被激活，是 T 细胞增殖和白细胞介素 (IL)-2 产生所必需的。在酶促水平上，尼达尼布抑制 Lck 的活性，IC50为 16 nM 。此外，尼达尼布抑制人外周血单核细胞或 T 细胞释放包括 IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70、IL-13 和干扰素-γ 在内的介质。尼达尼布的效力在接受标准剂量 150 mg 每日两次治疗的 IPF 患者中观察到的暴露范围内，这表明尼达尼布治疗在药物临床使用期间调节这些介质是可行的。

　　CCL18，M2巨噬细胞极化的标志，已经与疾病进展相关联的患者的纤维化的ILD，包括IPF，SSC和RA。已证明尼达尼布可防止促纤维化巨噬细胞极化。当暴露于 IL-4/IL-13 或 IL-4/IL-13 和 IL-6 混合物的人 THP-1 细胞分化的巨噬细胞用 100 nM 的尼达尼布处理时，CCL18 的释放显着减少。假定尼达尼布对 CSF1R 的抑制活性已在酶水平上得到证实，IC50为 5 nM，至少部分是造成这种减少的原因。最近的一项研究表明，尼达尼布 (0.01–1 μM) 可阻止 CSF1 诱导的 CSF1R 磷酸化，显着降低 CCL2 的产生、巨噬细胞的粘附和巨噬细胞对替代 M2a 巨噬细胞的极化。尼达尼布也被证明可以抑制单核细胞的替代激活。在 100 nM 的浓度下，尼达尼布显着降低了与巨噬细胞 CSF、IL-4 和 IL-13 一起孵育的人巨噬细胞的 M2 极化，如 CD163 和 CD206 的平均荧光强度的变化所示，而 M1 标志物的表达没有变化。

　　尼达尼布(维加特)抑制进行性肺纤维化的基本过程

　　纤维细胞是纤维化 ILD 中肺成纤维细胞的来源，据信可促进纤维化。尼达尼布已被证明可减弱纤维细胞的迁移、它们向成纤维细胞的分化以及由培养的纤维细胞引发的成纤维细胞增殖。活化的间质成纤维细胞是纤维化 ILD 发病机制中的关键效应细胞。尼达尼布抑制成纤维细胞增殖诱导刺激如PDGF，FGF，VEGF和血清。尼达尼布也被证明可以降低 IPF 患者肺成纤维细胞的运动性并抑制用 PDGF 刺激的胶原凝胶中人肺成纤维细胞的收缩。这些影响不仅限于肺：对 SSc 患者的皮肤成纤维细胞进行的研究表明，尼达尼布降低了其 PDGF-和转化生长因子 (TGF)-β 诱导的增殖和迁移。

　　尼达尼布抑制 TGF-β 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化以及 TGF-β 刺激的肺成纤维细胞中胶原蛋白的释放。在 TGF-β 刺激下，周细胞、间充质来源的微血管壁细胞可以实现肌成纤维细胞的特征并形成成纤维细胞灶。当具有肌成纤维细胞特征的周细胞在脱细胞肺基质上培养时，尼达尼布已被证明可抑制纤连蛋白和胶原蛋白 1 的沉积。此外，尼达尼布降低 IPF 患者原代肺成纤维细胞的酶活性和基质金属蛋白酶 (MMP)-2 和 MMP 组织抑制剂 (TIMP)-2 的分泌，并增加 TGF-β1 激活的周细胞中 MMP-8、MMP-9 和 MMP-13 的表达以及 MMP-2 和 MMP-9 的活性。

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