米哚妥林治疗白血病可以达到什么样的效果？

　　2017 年 9 月 18 日，通过欧盟 (EU) 颁发了有效的上市许可，用于米哚妥林联合标准柔红霉素和阿糖胞苷诱导和大剂量阿糖胞苷巩固化疗，以及用于完全缓解后接受米妥林单药维持治疗的患者Fms 样酪氨酸激酶 3 突变阳性的新诊断急性髓系白血病 (AML) 成人患者，作为单一疗法用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤 (SM-AHN) 或肥大细胞白血病(MCL)。米哚妥林(Midostaurin)的推荐剂量为 50 mg，每天口服两次，用于 AML，100 mg，每天两次，用于 ASM、SM-AHN 和 MCL。

　　米哚妥林(Midostaurin)在两项关键研究中进行了评估。研究 A2301 (RATIFY) 包括 717 名 AML 患者。两组的总生存期 (OS) 在统计学上有显着差异，中位 OS 分别在米妥林+柔红霉素+阿糖胞苷组为 74.7 个月，在安慰剂+柔红霉素+阿糖胞苷组为 25.6 个月(HR 0.774;95% CI 0.629 至 0.953 ;p=0.0078)。研究 D2201 包括 116 名 ASM、SM-AHN 或 MCL 患者。根据 IWG-MRT/ECNM(国际工作组 – 骨髓纤维化研究和治疗/欧洲肥大细胞增多症能力网络)标准，所有患者的总体缓解率为 28.3%，ASM 患者的总体缓解率为 60.0%、20.8% 和 33.3%，分别是 SM-AHN 和 MCL。AML 中使用米司他林治疗最常见的药物不良反应 (ADR) 是发热性中性粒细胞减少、恶心、剥脱性皮炎、呕吐、头痛、瘀点和发热。在 ASM 中，SM-AHN、MCL最常见的ADRs是恶心、呕吐、腹泻、外周水肿和疲劳。

　　米哚妥林(Midostaurin)是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。Midostaurin 在表达 FLT3 内部串联重复 (ITD) 或酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变受体或过度表达 FLT3 野生型受体的白血病细胞中抑制 Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 受体信号传导并诱导细胞周期停滞和凋亡。体外数据表明，midostaurin 在患者达到的暴露水平下抑制 D816V 突变 KIT 受体(达到的平均暴露高于 IC50)。Midostaurin 干扰异常的 KIT D816V 介导的信号传导并抑制肥大细胞增殖、存活和组胺释放。

　　申请人公司提出的最初适应症包括使用米哚妥林作为单药治疗患有晚期全身性肥大细胞增多症的成年患者。然而，CHMP 认为应修改适应症的措辞，以具体反映符合 WHO 分类的入组患者人群。基于此，该适应症被修订为包括 ASM、SM-AHN 或 MCL。

　　也有人担心 ORR 作为主要终点的准确性，包括使用 Valent 和 Cheson 标准，这些标准被认为是过时的，因为 C 发现的临界值不够严格(例如，1 级血小板减少症)和使用过短的最小 DOR(8 周)这一事实。在研究 D2201 期间，IWG-MRT-ECNM 发布了晚期系统性肥大细胞增多症的新共识反应标准。使用 IWG-MRT-ECNM 标准，实验室发现需要 CTCAE 2 级等效异常，如血红蛋白、中性粒细胞计数、血小板、白蛋白、转氨酶和胆红素等测试，才有资格作为 C 发现。同样，对于主要反应，C 检测结果必须可重现地恢复到正常范围。这确保了 C 发现已得到纠正。

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