来那替尼出现什么副作用？

　　有一些报告描述了来那替尼/奈拉替尼在乳腺癌中的作用机制。从Rabindran等一个创举，表明来那替尼抑制增殖和EGFR，HER2，HER4，AKT和磷酸化MEK在过表达HER2的乳腺癌细胞系。来那替尼对下游信号转导的调节导致 G1-S 相变停滞，导致 p27 水平增加，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) 和细胞周期蛋白 D1 表达降低。有趣的是，来那替尼在既不表达 HER2 也不表达 EGFR 的细胞系中显示出较低的抗增殖活性。此外，与 EGFR 阳性细胞或 HER2 非扩增细胞系相比，HER2 阳性乳腺癌细胞系更可能对来那替尼产生反应 。来那替尼在癌细胞系中的另一种抗肿瘤机制是它可以逆转膜结合 ATP 转运蛋白介导的多药耐药性。来那替尼通过 ATP 转运蛋白抑制多药耐药性可能是一种替代机制，可以改善对用于 HER2 阳性乳腺癌的化疗药物的反应。

　　同样，来那替尼/奈拉替尼通过减少曲妥珠单抗诱导的 HER2 阳性乳腺癌中的 HER4 核易位来增强治疗反应并抵消曲妥珠单抗耐药性。

　　来那替尼：临床证据和副作用

　　在最近的五项 I/II 期临床研究中，来那替尼已被证明是治疗 HER2 转移性乳腺癌的有希望的疗法。尽管如此，在 II 期试验中，Martin 等人。比较了两种治疗方法：来那替尼与拉帕替尼加卡培他滨，结果尚无定论，因为无法证明单一疗法与联合疗法的劣势或优势。然而，他们证实了来那替尼的相关单药临床活性和可接受的总体耐受性。这些研究保证了对这种 TKI 及其与其他疗法的组合的进一步研究。

　　Seyhan 等人使用基于池的慢病毒全基因组功能性 RNAi 筛选确定了以下与来那替尼耐药有关的基因：致癌(RAB33A、RAB6A 和 BCL2L14)、转录因子(FOXP4、TFEC、ZNF)、细胞离子转运蛋白(CLIC3 、TRAPPC2P1、P2RX2)、蛋白质泛素化 (UBL5)、细胞周期 (CCNF9) 和已知与乳腺癌相关基因相互作用的基因(CCNF、FOXP4、TFEC、几种 ZNF 因子、GNA13、IGFBP1、PMEPA1、SOX5、RAB33A、RAB6A , FXR1, DDO, TFEC, OLFM2) 。该分析有助于确定与来那替尼治疗相关的新生物标志物，最终可以更有效地使用联合靶向 HER2 疗法。

　　与其他 TKI 类似，来那替尼/奈拉替尼也可能产生耐药性。在这方面，NmU 过表达和低 miR-630 水平与 HER2 阳性乳腺癌细胞对来那替尼的先天或获得性耐药相关。

　　在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中，尽管来那替尼/奈拉替尼最初抑制了 EGFR 家族所有成员的磷酸化，但其持续暴露导致 HER3 和 AKT 信号的重新激活。该过程被认为与来那替尼耐药性的发展有关。有趣的是，与单独使用来那替尼相比，曲妥珠单抗和来那替尼的组合阻止了 HER3 和 AKT 的再激活。

　　EGFR 家族成员的过度表达及其信号通路的激活与乳腺癌的发展和不良预后有关。这些受体之间的相互作用与对当前疗法的抵抗有关，成为 HER2 阳性乳腺癌治疗的挑战。近年来，针对 EGFR 家族成员细胞信号通路的靶向治疗已被引入临床，因为它比常规治疗产生的副作用更少。在这方面，已经开发了 TKI，例如 lapatinb、gefitinib 和 neratinb。这些抑制剂具有相似的作用机制;具体来说，它们竞争 EGFR 家族的 ATP 结合口袋。这些试剂可以抑制相同信号传导途径如PI3K / AKT，MAPK，PLCγ和STAT。然而，它们的反应差异以及它们在 HER2 阳性乳腺癌中的选择性可能取决于它们与 EGFR 家族成员的解离常数 (kd) 以及它们与这些蛋白质的分子相互作用。对 TKI 与 EGFR 家族成员结合的生物学后果知之甚少，一些研究人员目前正在研究人类激酶组内不同的 TKI 相互作用。此外，已经描述了的TKI可以与用EGFRs 的活性或无活性形式的二聚化的不同配合物相互作用。此外，TKI 可以改变 EGFR 家族配体的数量。

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