英菲格拉替尼（Infigratinib ）在 FGFR2 改变的胆管癌中显示出有希望的早期活性

　　FGFR 抑制剂英菲格拉替尼 (Truseltiq) 在先前治疗过的局部晚期或转移性胆管癌患者中表现出有希望的临床活性和可控的安全性，这些患者的肿瘤具有FGFR2基因融合或重排。一项 2 期试验 (NCT02150967) 的研究人员认为，发表在《柳叶刀胃肠病学和肝病学》上的这些数据可能代表一种治疗这种疾病的新工具。

　　结果显示，在中位随访 10.6 个月(范围，6.2-15.6)时，盲法独立中央审查 (BICR) 评估的英菲拉替尼客观缓解率 (ORR) 为 23.1%(95% CI 15.6%-32.2%)。这些发现包括 1 次完全缓解(CR;1%)和 24 次部分缓解(PR;22%)。

　　“英菲格拉替尼作为二线或后线治疗给药，代表了胆管癌和FGFR2融合或重排患者的潜在新治疗选择，”研究作者写道。

　　对于局部晚期或转移性胆管癌患者，标准的一线治疗是吉西他滨加顺铂化疗。二线治疗选择包括 FOLFOX 和基于吉西他滨或氟尿嘧啶的组合，尽管在这种情况下缺乏具体建议的证据。此外，研究人员已经确定了与特定胆管癌亚型发展有关的分子驱动因素，例如FGFR改变，二线化疗方案对具有这些改变的患者的疗效有限。

　　之前检查 FGFR 抑制剂的 1 期和 2 期试验表明，FGFR2改变的胆管癌患者可以使用单药 CR 和 PR，以及通过FGFR2突变产生治疗耐药性。这进一步支持利用FGFR2融合作为分子选择患者的治疗靶点。

　　FDA 已经对 FGFR 抑制剂 erdafitinib (Balversa) 和 pemigatinib (Pemazyre) 发布了加速批准，用于该患者人群。该机构于 2021 年 4 月授予第三种 FGFR 抑制剂 futibatinib 突破性治疗指定。然而，研究人员希望开发更多的药物来解决FGFR改变的异质性和耐药机制的出现。

　　英菲格拉替尼是一种有效的、选择性的 ATP 竞争性FGFR抑制剂，具有个位数的纳摩尔抑制浓度值。此外，该药物在早期临床研究中显示出单药活性和可管理的安全性，可对抗FGFR改变的肿瘤。因此，研究人员试图评估英菲格拉替尼在局部晚期或转移性胆管癌患者中的抗肿瘤活性，这些患者的肿瘤具有FGFR2改变，并且之前接受过基于吉西他滨的化疗。

　　研究人员正在美国、比利时、西班牙、德国、新加坡、台湾和泰国的 18 个学术中心和医院进行 3 组、2 期、开放标签、多中心试验。队列 1 由之前未接受过选择性 FGFR 抑制剂的FGFR2融合或重排患者组成。队列 2 将包括具有FGFR1突变和融合或重排、FGFR3突变和融合或重排、或FGFR2突变的患者，这些患者以前未接受过 FGFR 抑制剂。最后，队列 3 将招募先前接受过 FGFR 抑制剂而非英菲格拉替尼治疗的FGFR2融合或重排患者。

　　具有FGFR2融合或重排的组织学或细胞学证实的胆管癌成人符合队列 1 的条件。符合条件的患者还需要接受至少 1 种先前基于吉西他滨的晚期或转移性疾病治疗方案，以及在该先前方案后记录的进展或由于毒性、ECOG 体能状态为 1 或更低以及可测量的疾病而停止先前的方案。

　　那些患有胆囊癌或 Vater 壶腹癌的人不符合条件。此外，以前或正在接受丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂、英菲格拉替尼 或另一种选择性 FGFR 抑制剂治疗的患者，以及具有与潜在疾病相关的神经系统症状需要增加皮质类固醇剂量的患者，目前的证据表明角膜或视网膜疾病，或有广泛组织钙化的病史或当前证据，无法入组。

　　患者被分配到 125 mg 每日一次口服英菲格拉替尼，连续 21 天，以 28 天为周期，直到疾病进展、不耐受、撤回同意或死亡。允许患者调整剂量和/或中断治疗长达 14 天以管理不良反应 (AE)。

　　该研究的主要终点是 BICR 评估的 ORR。次要终点包括研究者评估的 ORR、BICR 评估和研究者评估的最佳总体反应、BICR 评估和研究者评估的疾病控制率 (DCR)、反应时间 (TTR)、BICR 评估和研究者评估的无进展生存(PFS)、总生存(OS)、安全性和耐受性。

　　在研究队列 1 的 108 名患者中，中位年龄为 53 岁(范围，44-64 岁)，大多数为女性 (62%)、白人 (72%) 和位于北美 (71 %)。57% 的患者的 ECOG 体能状态为 1，99% 的患者为 IV 期疾病。此外，69% 的患者在肺、57% 的淋巴结、26% 的骨、15% 的腹膜或腹水以及 33% 的其他部位有肝外转移。此外，63% 的患者有 2 个或更多转移部位，46% 的患者接受过 1 线或更多线的先前治疗。

　　中位 TTR 为 3.6 个月(范围，1.8-3.8)，中位反应持续时间 (DOR) 为 5.0 个月(范围，3.7-9.3)。DCR 为 84.3%(95% CI，76.0%-90.6%)。研究者评估的 ORR 为 30.6%(95% CI，22.1%-40.2%)，研究者评估的中位 DOR 为

　　6.0 个月(范围，4.9-9.2)。BICR 评估与研究者评估的确认响应的不一致率为 20.4%。

　　在数据截止时，中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI，5.6-7.6)，中位 OS 为 12.2 个月(95% CI，10.7-14.9)。此外，英菲格拉替尼治疗的中位持续时间为 5.5 个月(范围，3.5-8.7)。

　　在安全性方面，任何级别最常见的治疗出现的 AE (TEAE) 是高磷血症 (77%)、口腔炎 (55%)、疲劳 (40%)、脱发 (38%) 和干眼症 (34%) .56% 的患者发生 3 级 TEAE，其中最常见的是口腔炎 (15%)、低钠血症 (13%) 和低磷血症 (12%)。首次出现高磷血症的中位时间为 8 天(范围，8-15 天)，并且没有患者因高磷血症而停止治疗。

　　总体而言，60% 的患者经历了导致剂量减少的 AE，64% 的患者出现了需要中断剂量的 AE。

　　“本研究第 2 和第 3 组的结果将进一步阐明英菲格拉替尼 在胆管癌患者中的作用以及FGFR1和FGFR3融合和重排、FGFR1、FGFR2和FGFR3突变，以及先前接受过除英菲格拉替尼以外的 FGFR 抑制剂治疗的患者，”研究作者总结道。

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