奥希替尼(osimertinib)作为EGFR突变 NSCLC 的一线治疗

　　鉴于 AURA3 试验的有希望的结果，FLAURA 试验旨在调查奥希替尼(osimertinib)在复发性或转移性EGFR-m、初治 NSCLC 的一线环境中的使用。参加研究的患者以 1:1 的比例随机分配接受奥希替尼 80 mg 每天一次或第一代EGFR-TKI(吉非替尼每天 250 毫克或厄洛替尼每天 150 毫克)。该试验还包括脑转移患者。该研究达到了研究者评估的 PFS 的主要终点，据报道，奥希替尼组为 18.9 个月，而对照组为 10.2 个月(疾病进展或死亡的 HR 0.46，95% CI，0.37 至 0.57;p<0.001) .两组之间的 ORR 没有差异，但 17.2 个月时奥希替尼组的缓解持续时间明显长于第一代 TKI 组的 8.5 个月。更新的随访证实了奥希替尼的 OS 获益，奥希替尼组为 38.6 个月，另一组为 31.8 个月(HR=0.80;95% CI，0.64 至 1.00;p=0.046)。这导致 FDA 于 2018 年批准奥希替尼作为一线疗法，用于治疗肿瘤具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变的转移性 NSCLC 患者。

　　中枢神经系统 (CNS) 转移患者中的奥希替尼(osimertinib)

　　CNS 转移在肺癌患者中很常见，一些研究报告称，NSCLC 患者终生脑转移或软脑膜转移 (LM) 的发生率高达 65%。CNS 转移在EGFR-m 肺癌患者中尤为普遍。TKI 对诊断为EGFR-m NSCLC 和 LM 的患者显示出益处，导致中位 OS 为 10 个月，而未接受 TKI 的患者为 3.3 个月。对于较早一代的 TKI，它们在脑脊液中的浓度低于血液中的浓度，这反过来又会由于药代动力学限制而导致治疗失败。另一方面，奥希替尼(osimertinib)有效地穿透血脑屏障，导致比先前测试的EGFR-TKI更高的脑暴露。使用放射性同位素标记的奥希替尼进行的正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明，该药物在大脑内迅速分布，与白质相比，灰质吸收更高，Tmax为 13 分钟(范围 5-30 分钟)。在可评估反应的 CNS 转移患者中，在 AURA、AURA3 和 FLAURA 试验中定义为一个可测量的 CNS 病变，集体 CNS 反应率为 71.6%，控制率为 93%，PFS 为 11.7 个月。1 期 (BLOOM) 研究分析了奥希替尼在EGFR-m NSCLC 和 LM患者中的活性。奥希替尼以 160 毫克的剂量每天给药一次，直到疾病进展或出现无法控制的药物相关毒性。在试验中，共有 41 名患者接受了预定义的 ORR、DoR、PFS、OS、药代动力学 (PK) 和安全性终点评估。试验数据显示，研究者评估的中位缓解持续时间 (DoR) 为 8.3 个月(95% CI，5.6 至 16.5)，ORR 为 41%(95% CI，26% 至 58%)和神经放射学盲法委员会审查中位 DOR 为 15.2 个月(95% CI，7.5 至 17.5)，ORR 为 62%(95% CI，45% 至 78%)，不良事件发生率与之前的奥希替尼试验中发现的相似。APOLLO 研究通过循环生物标志物对治疗反应的循环生物标志物，研究了奥希替尼对真实世界的EGFR-T790M NSCLC 和 CNS 转移患者的疗效和安全性。在该研究中，38 名患者入组，中位随访时间为 8.2 个月，中位 PFS 为 8.4 个月(95% CI，5.8 至 10.9)，ORR 为 39.4%(95% CI，22.9 至 57.9)。已发表多份病例报告，描述了奥希替尼的 CNS 功效。

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