如何长期维持奥希替尼的效果？

　　奥希替尼 (AZD9291) 是第三代突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，已获批用于具有激活 EGFR 突变或携带 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。抗性 T790M 突变。不幸的是，所有患者最终都会复发并对奥希替尼产生耐药性。目前的研究解决了 ERK 抑制是否在克服对奥希替尼的获得性耐药方面发挥与 MEK 抑制相似的作用。

　　实验设计：

　　对细胞和肿瘤生长药物作用是通过测量细胞数目的改变和集落形成评估在体外和在裸鼠异种移植物的体内。用膜联蛋白 V/流式细胞术和蛋白质裂解评估细胞凋亡。用蛋白质印迹检测细胞中的蛋白质改变。基因过表达和敲除分别通过慢病毒感染和 CRISPR/Cas9 实现。

　　结果：

　　奥希替尼与 ERK 抑制剂的组合协同降低了奥希替尼耐药细胞系的存活率，增强了细胞凋亡的诱导，并有效抑制了裸鼠中奥希替尼耐药异种移植物的生长。此外，MEK 或 ERK 抑制剂与第一代(例如厄洛替尼)或第二代(例如阿法替尼)EGFR-TKI 的组合也非常有效地抑制了体外奥希替尼耐药细胞和体内肿瘤的生长，尽管这些细胞系对第一代或第二代 EGFR-TKI 具有交叉耐药性。

　　结论：

　　我们的研究结果强调了靶向 MEK/ERK 信号在通过克服对奥希替尼(AZD9291) 的获得性耐药来维持奥希替尼长期获益的重要性，值得进一步研究这种治疗策略，以提高临床中奥希替尼的治疗效果。

　　研究结果强调了靶向 MEK/ERK 信号在通过克服对奥希替尼的获得性耐药来维持奥希替尼(AZD9291) 长期获益的重要性，值得进一步研究这种治疗策略，以提高临床中奥希替尼的治疗效果。

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