乐伐替尼在两种难以治疗的甲状腺癌亚型中的阳性结果

　　根据最近发表在Future Oncology上的研究结果，乐伐替尼 (Lenvima) 在 3 种主要甲状腺癌亚型中显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的毒性特征。

　　“这项 II 期研究旨在评估每日一次乐伐替尼在主要是日本晚期甲状腺癌患者中的安全性，”主要研究作者、日本癌症研究基金会癌症研究所医院的医学博士 Shunji Takahashi 等写道。“乐伐替尼在所有测试的甲状腺癌亚型中表现出可控的毒性特征和有希望的抗肿瘤活性。”

　　乐伐替尼目前在日本和美国等国家获批用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC);然而，需要新疗法来治疗其他疾病亚型，例如甲状腺髓样癌 (MTC) 和未分化甲状腺癌 (ATC)，它们已经转移到可以通过局部治疗或切除治疗的阶段之外。

　　在这项非随机、开放标签、多中心研究中，51 名 RR-DTC (n = 25)、MTC (n = 9) 和 ATC (n = 17) 患者被纳入接受每日一次口服乐伐替尼 24 mg 28 天连续循环。治疗一直持续到根据 RECIST 1.1 版的疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　如果患者年龄≥20 岁，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且组织学或细胞学证实患有任何特定亚型的晚期甲状腺癌，则符合条件。该研究的不合格标准包括伴随的脑转移、心血管损伤史、出血或血栓性疾病、蛋白尿或包括乐伐替尼在内的既往治疗。

　　主要目的是评估乐伐替尼在日本 3 个不同研究地点接受治疗的晚期甲状腺癌患者中的安全性。次要指标包括无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 和临床受益率的疗效终点。进行了探索性分析以研究基线时的中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 及其对 PFS 的影响。

　　对于主要分析，所有患者都经历了≥1 次治疗出现的不良事件 (TEAE);同样，所有患者都经历了≥1 次与乐伐替尼相关的 TEAE，由研究人员确定。此外，大多数患者 (82%) 有≥1 级 3/4 TEAE，大约一半 (53%) 经历了导致死亡、住院或被认为危及生命的严重不良事件 (SAE)。五名患者经历了致命的 SAE，但研究人员报告说这些与研究药物无关。

　　TEAE 导致 49 名患者 (96%) 的乐伐替尼剂量减少;除了 4 级血小板减少症和 4 级低钙血症各有 1 例外，所有这些事件均为 2/3 级。TEAE 导致 34 名患者(67%)的剂量中断。

　　最常报告的 TEAE 是高血压，发生在 46 名患者 (90%)，其次是食欲下降 40 名 (78%)，掌跖红斑感觉综合征 39 名 (77%)，疲劳 37 名 (73%)，蛋白尿31 (61%)，口腔炎 29 (57%)，腹泻 28 (55%)，发音困难和恶心各 21 (41%)。

　　按疾病亚组分层，15 名 RR-DTC、2 名 MTC 和 5 名 ATC 患者出现 3/4 级高血压。四名患者经历了 1 个或多个 3/4 级 TEAE，包括低钙血症、低钠血症、喉部狭窄、自杀未遂和血小板减少症。除了低钙血症、喉狭窄和自杀未遂外，4 级 TEAE 通过治疗或研究药物剂量减少得到解决。

　　RR-DTC、MTC 和 ATC 患者记录的中位 PFS 率为 25.8 个月(95% CI;18.4-未达到 [NR])、9.2 个月(95% CI;1.8-NR)和 7.4 个月(95 % CI;分别为 1.7-12.9)。RR-DTC 患者的中位 OS 为 31.8 个月(95% CI;31.8-NR)，而 MTC 患者的中位 OS 为 12.1 个月(95% CI;3.8-NR)和 10.6 个月(95% CI;3.8-19.8)在 ATC 患者中。

　　RR-DTC 的 ORR 为 68%，所有 17 名患者都经历了治疗的部分反应 (PR) 和无完全反应 (CR);MTC 为 22%，所有 2 名患者都经历了类似的 PR;在 ATC 中为 24%，所有 4 名患者都有 PR。DCR 定义为 CR、PR 或疾病稳定的患者比例——在 RR-DTC 和 MTC 中均为 100%，在 ATC 患者中为 94%，其中 1 名患者在该亚型中出现疾病进展。临床获益率(定义为 CR、PR 或持续稳定疾病患者的比例)在 RR 患者中分别为 84% (n = 21)、78% (n = 7) 和 71% (n = 12) -分别为 DTC、MTC 和 ATC。

　　对该人群中 NLR 对临床结果影响的探索性分析表明，NLR 的基线水平与 PFS 之间存在关联，尽管未达到显着性(P= 0.06)。有待进一步研究，NLR 可能是 PFS 的预后标志物，并可用作及时开始乐伐替尼的指标。目前，乐伐替尼开始治疗的最佳时机尚不清楚。

　　该试验继续招募，直到乐伐替尼在日本被批准用于治疗不可切除的甲状腺癌;获得批准后，该试验作为上市后研究继续进行，直到试验药物在每个地点都可用，但终点和分析没有改变。

　　RR-DTC 和 MTC 患者在首次给药乐伐替尼后每 8 周进行一次肿瘤评估，而 ATC 患者在首次给药后 4、8、12 和 16 周进行一次评估，之后每 8 周进行一次评估。

　　Takahashi 等人得出的结论是，乐伐替尼在研究中检查的所有 3 种疾病亚型的患者中具有可控的安全性。RR-DTC 的反应率最高，与 SELECT 试验 (NCT01321554) 中观察到的反应率相似，该试验导致乐伐替尼在美国被批准用于该适应症。在更具侵袭性的 MTC 和 ATC 亚型中，乐伐替尼的疗效结果比在接受索拉非尼(多吉美)治疗的日本患者的 II 期研究中观察到的结果更有希望。索拉非尼治疗 ATC 患者的 ORR 和 DCR 率分别为 0% 和 40%，而 MTC 患者的 ORR 和 DCR 率分别为 25% 和 75%。

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