卵巢癌中除 PARP 抑制外的靶向治疗仍存在问题

　　靶向治疗已被有效地确立为卵巢癌患者的一种选择。然而，医学博士 Ramez N. Eskander 在 SGO 年度冬季会议上表示，除了BRCA突变或同源重组缺陷人群中的 PARP 抑制之外，关于如何最好地治疗这些患者的问题仍然存在。

　　加利福尼亚大学圣地亚哥医学院生殖医学系临床助理教授 Eskander 说，卵巢癌有 3 种主要的新兴治疗策略：抗血管生成疗法、PARP 抑制剂和免疫疗法。“我试图弄清楚这些治疗将如何一起发挥作用，”他说。“一个会优先于其他人出现，还是会出现一种涉及所有 3 个的组合方法?”

　　Eskander 说，检查点抑制剂作为单一药物在卵巢癌中的疗效有限。然而，研究人员正在探索各种组合，以期增强免疫反应，包括化疗加免疫治疗、免疫治疗加抗血管生成治疗、免疫治疗加 PARP 抑制剂，以及免疫治疗、PARP 和抗血管生成药物的三联疗法。

　　“我们没有一个理性的想法，其中哪一个会获胜，”他说。“但我们正在并行探索所有这些。”

　　TOPACIO 和 MEDIOLA 试验的数据表明，PARP 抑制剂和抗 PD¬??1 药物的组合可能无法提供研究人员希望的答案。

　　在 I/II 期 TOPACIO 研究中，患有铂耐药/难治性卵巢癌的女性被分配到尼拉帕利 (Zejula) 和派姆单抗 (Keytruda) 的组合中。在 36 名铂类耐药疾病患者中，6 名患者获得部分缓解 (PR)，12 名患者病情稳定。

　　在 II 期 MEDIOLA 中，32 名复发性铂敏感卵巢癌患者在二线或后期治疗中存在种系BRCA突变，接受了奥拉帕利 (Lynparza) 和 durvalumab (Imfinzi) 治疗。符合条件的患者之前没有接触过 PARP 抑制剂或免疫肿瘤药物。

　　总体而言，23 名患者对治疗有反应，包括 6 名(19%)完全反应和 14 名 PR。12周时疾病控制率为81%，低于90%的目标。

　　在 2018 年 ESMO 大会上的一份报告中，该组合在 35 名接受过至少 3 种先前治疗方案的BRCA突变复发性卵巢癌女性中诱导了 5 名(15%)PR。13 名患者病情稳定至少持续 4 个月。

　　Eskander 说，这种组合的 ORR 绝对值低于预期。同样，化疗加抗PD-L1治疗也未必是解决之道。

　　“结合化疗加免疫肿瘤学，我们认为化疗本身可能具有免疫原性，”他补充道。“但是在小鼠肿瘤模型中，白蛋白结合型紫杉醇加抗 PD??L1 疗法之间存在协同作用。结合细胞毒性化疗加抗 PD-L1 可以增加 CD8 阳性肿瘤浸润淋巴细胞的百分比。”

　　研究人员对 JAVELIN 100 Ovarian 阶段试验寄予厚望，该试验在先前未经治疗的卵巢癌患者中评估 avelumab (Bavencio) 联合和/或铂类化疗后的疗效。然而，该研究在 2018 年 12 月因无效而被取消。

　　同样，在铂类耐药/难治性卵巢癌患者中，单独使用 avelumab 或与聚乙二醇化脂质体多柔比星 (PLD) 联合进行的 III 期 JAVELIN Ovarian 200 试验未能提供与 PLD 单独使用 PLD 相比的统计学显着改善。癌症，错过了主要终点。联合治疗的 ORR 为 13.3%，而 avelumab 单药治疗的 ORR 为 3.7%，PLD 单药治疗的 ORR 为 4.2%。

　　Eskander 说，VEGF 可能通过抑制 T 细胞功能和促进调节性 T 细胞活性参与减少 TIL 并与免疫抑制表型相关。抑制 VEGF 可能会逆转这些影响并提高免疫疗法的疗效。

　　他引用了一项黑色素瘤研究的数据，该研究评估了 ipilimumab (Yervoy) 加贝伐单抗 (Avastin) 和治疗活检，表明与单独使用 ipilimumab 相比，这种组合增加了肿瘤和巨噬细胞群中的 CD8 T 细胞。

　　研究人员正在评估在 III-IV 期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌术后肉眼可见残留癌或将在全球 III 期 IMagyn050 中接受新辅助治疗后间隔手术的女性中抗 VEGF 治疗和免疫治疗的组合。 NCT03038100)试用。

　　患者将被分配到紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗联合或不联合阿特珠单抗(Tecentriq)。预计完工日期为 2020 年 4 月。

　　研究人员也在考虑将 PARP 抑制剂和免疫疗法联合使用。Eskander 说，这种组合背后的假设是，PARP 抑制会导致 DNA 损伤增加，从而增加肿瘤新抗原的数量，并创造一个更具抗原性的环境来刺激免疫微环境。Javelin Ovarian 100 PARP (NCT03642132)、ATHENA (NCT03522246)、FIRST (NCT03602859) 和 ENGOT-OV41/GEICO 69-O/ANITA (NCT03598270) 试验正在探索该理论。

　　Eskander 指出，有 7 项针对卵巢癌的 III 期靶向治疗试验计划在未来 2 年内报告结果。

　　“现在这是一个非常拥挤的空间。有多项平行研究正在研究包括抗血管生成剂、PARP 抑制剂和免疫肿瘤学在内的药物，以确定我们是否能够确定一个成功的组合，”他说。“我认为在接下来的一两年里，我们将继续看到这些试验的结果出现，希望我们能更好地了解后续研究可能会走向何方。”

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