在 CLL 中使用维奈托克加利妥昔单抗组合观察到高 MRD-阴性状态

　　维奈托克 (Venclexta) 与利妥昔单抗 (Rituxan) 的组合导致复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者检测不到微小残留病 (MRD) 的发生率很高。根据 ASH 年会上提交的一项随机试验的新分析，这与延长的无进展生存期 (PFS) 相关。1

　　在该分析中，与苯达莫司汀/利妥昔单抗组相比，该组合达到 uMRD 状态的患者几乎是其 5 倍。此外，在 24 个月时维持该状态的患者数量是 维奈托克/rituximab 组的 20 倍以上。与 MRD 阳性状态相比，uMRD 与疾病进展或死亡风险降低 62% 相关。

　　据  ASH 年会报告，外周血 MRD 状态与骨髓 MRD 状态有 90% 的一致性。

　　“联合治疗结束时外周血中未检测到的 MRD 状态高度预测了两个治疗组的无进展生存期的延长，”阿姆斯特丹大学的医学博士 Arnon P. Kater 说。“MRD 状态在预测治疗结果方面比反应数据更有价值。联合治疗结束时检测不到的 MRD 与部分缓解和完全缓解患者的无进展生存期相关。”

　　“这些数据首次证明了不可检测的 MRD 作为固定持续时间无化疗方案改善临床结果的预测标志物的价值，”他补充道。

　　数据还表明，外周血 MRD 状态可以作为接受维奈托克和利妥昔单抗治疗的患者骨髓 MRD 状态的替代指标，Kater 说。

　　MRD 状态已被证明可以预测接受化学免疫疗法治疗的 CLL 患者的 PFS，但 MRD 对新型药物的预测价值仍不确定。来自随机 MURANO 试验的数据提供了一个机会来检查 MRD 对 CLL 的无化疗方案的预测价值。

　　MURANO 是一项 III 期随机试验，在 389 名复发/难治性 CLL 患者中评估了利妥昔单抗联合维奈托克或苯达莫司汀的疗效。患者接受 维奈托克治疗 2 年，前 6 个月接受利妥昔单抗治疗，或 6 个周期的苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗 6 个月。

　　主要分析表明，与利妥昔单抗和苯达莫司汀相比，维奈托克和利妥昔单抗的固定持续时间治疗与 3 年时疾病进展或死亡的风险降低 84% 相关。2

　　Kater 报告了外周血 MRD 动力学检查结果(包括与骨髓 MRD 状态的一致性)以及与 PFS 的关联。分析时的中位随访时间为 36.0 个月。

　　在 MURANO 试验中，uMRD 定义为 <1 个白血病细胞/10,000 个白细胞 (<10-4)，低 (L) MRD+ 为≥10-4 至 <10-2，高 (H) MRD+ 为≥10-2 .

　　对 1859 对外周血样本的分析显示，与等位基因特异性寡核苷酸 PCR 和/或多色流式细胞术的一致性为 86%。对接受维奈托克/rituximab 治疗的患者的 50 对外周血和骨髓样本的比较显示 MRD 的一致性为 90%。

　　在联合治疗结束时，维奈托克组的 uMRD 率为 63%，而苯达莫司汀组为 15%。在 24 个月时，48% 的维奈托克治疗患者维持 uMRD 状态，而苯达莫司汀组为 2%。

　　仅关注维奈托克组，Kater 表示，与 MRD 阳性患者(N = 42)相比，联合治疗结束时的 uMRD(N = 120)可使疾病进展导致死亡的风险降低 62% )。

　　在两个治疗组中，与 L-MRD+(分别为 HR，0.18;HR，0.44;)和与 H-MRD+(分别为 HR，0.15;HR 0.08;)相比，uMRD 与显着更好的 PFS 相关。此外，在联合治疗后，L-MRD+ 患者比 H-MRD+ 状态患者具有更好的 PFS(分别为 HR 0.24;HR 0.22;)。

　　在治疗结束时，维奈托克组 48% 的患者和苯达莫司汀组 2% 的患者具有 uMRD 状态。

　　“维奈托克和利妥昔单抗的组合实现了深入而持久的分子反应，”Kater 说。“在维奈托克单药治疗期间和治疗结束后，联合治疗结束时无法检测到的高 MRD 水平保持不变。完成固定持续时间的维奈托克/rituximab 后，疾病进展率和 MRD 阳性重新出现率很低。”

　　2016 年 4 月，FDA 加速批准维奈托克用于 CLL 或具有 17p 缺失 (del[17p]) 的小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者，此前至少接受过 1 次治疗。根据 MURANO 试验，FDA 于 2018 年 6 月将其转换为标准批准，用于治疗 CLL/SLL 患者，无论是否存在 del(17p)，至少接受过 1 次先前治疗。FDA 同时批准 BCL-2 抑制剂与利妥昔单抗联合用于同一患者群体。2018 年 9 月，FDA 将 MURANO 试验的 MRD 数据添加到维奈托克的标签中，以批准其与利妥昔单抗联合用于先前治疗的 CLL 患者。

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