来那替尼组合可改善患有中枢神经系统疾病的 HER2+ 转移性乳腺癌患者的预后

　　根据在第 38 届迈阿密年度大会上发表的研究结果，与拉帕替尼 (Tykerb) 加卡培他滨相比，基线时患有中枢神经系统 (CNS) 疾病的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者在接受来那替尼 (Nerlynx) 加卡培他滨治疗后表现出改善的结果乳腺癌会议®。

　　特别是，来那替尼加卡培他滨改善了无进展生存期 (PFS) 和 CNS 结果，这与其他 3 项前瞻性研究——NEfERT-T、TBCRC-022 和 ExteNET 的结果一致。

　　“我们的研究结果支持来那替尼作为系统治疗选择的作用，用于治疗接受基于抗体的 HER2 靶向治疗的 HER2 阳性脑转移患者，”研究人员在他们的研究结果的海报展示中总结道。

　　研究人员指出，鉴于循证治疗的可用性有限，HER2 阳性乳腺癌的 CNS 转移已成为一项临床挑战，并补充说需要多线安全有效的 CNS 导向治疗。

　　在国际、随机、开放标签、活性药物对照的 3 期 NALA 试验 (NCT01808573) 中，研究人员比较了在 HER2 阳性患者中加入来那替尼(一种不可逆的小分子泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂)与拉帕替尼至卡培他滨的情况先前在转移性环境中接受过 2 线或更多 HER2 定向治疗的转移性乳腺癌。在他们的海报展示中，研究人员旨在报告试验中基线时有 CNS 转移的患者亚组的疗效和安全性结果，特别关注 CNS 特异性终点。

　　如果患者在随机分组前 14 天或更长时间接受稳定剂量的皮质类固醇治疗，则他们患有无症状的转移性脑部疾病，则他们有资格参加试验;有症状或不稳定脑转移的患者被排除在外。

　　研究人员将患者按 1:1 随机分组，分别接受 240 mg neratinib 每天一次加 750 mg/m2 卡培他滨每天两次或 1250 mg 拉帕替尼每天一次加 1000 mg/m2 卡培他滨每天两次。

　　集中评估的 PFS 和总生存期 (OS) 作为共同主要终点。对有症状的转移性中枢神经系统疾病的干预是次要终点。

　　在 NALA 试验中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，来那替尼联合卡培他滨治疗显示 PFS 显着改善(HR，0.76;95% CI，0.63-0.93;P= .0059)。此外，与拉帕替尼相比，来那替尼组合需要的 CNS 疾病干预更少 (P= .043)。最后，在具有 1 个或多个目标 CNS 病变(n = 32)的患者中，来那替尼的颅内总缓解率 (ORR) 为 26.3%，而拉帕替尼为 15.4%。

　　在参加 NALA 试验的 621 名患者中，101 名 (16%) 有记录的基线 CNS 疾病，520 (84%) 名患者在基线时没有 CNS 疾病。在记录有基线 CNS 疾病的 101 名患者中，51 名接受来那替尼组合，50 名接受拉帕替尼组合。

　　CNS 亚组的平均年龄为 54 岁(范围为 25-75 岁)。总体而言，患者的 ECOG 体能状态为 1，51 名 (50.5%) 患者患有激素受体阳性疾病。在中枢神经系统疾病患者中，81 名 (80.2%) 之前接受过中枢神经系统放射和/或手术(全脑，n = 59 [58%];立体定向，n = 17 [17%];未知，n = 2 [2%] ) 和 5 (5%) 名接受了中枢神经系统手术。

　　来那替尼的研究治疗中位持续时间为 5.7 个月(范围，0.4-28.6 个月)，拉帕替尼为 3.5 个月(范围，0.5-20.8 个月)。研究截止日期为 2018 年 9 月 28 日。

　　来那替尼组合显示出优越的 PFS(7.8 与 5.5 个月;HR，0.66;95% CI，0.41-1.05;P= .0741)和 OS(16.4 与 15.4 个月;HR，0.90;95% CI，0.59-1.38;P= .6352)，与拉帕替尼相比。

　　来那替尼和拉帕替尼的干预时间分别为 25.5 个月和 36.0 个月 (P= .430)，来那替尼表现出优越的 CNS PFS(12.4 与 8.3 个月;HR，0.62;95% CI，0.32-1.18;P= .143 )。

　　3 名患者报告了软脑膜疾病 (LMD)，其中 2 名接受来那替尼治疗的患者分别在 5.6 和 9.8 个月后出现疾病进展，OS 时间为 17.4 和 19.8 个月。1 名接受拉帕替尼的患者在 4.3 个月后出现疾病进展，OS 为 6.5 个月。

　　安全性特征似乎与先前观察到的不良事件 (AE) 一致。最常见的 AE 包括腹泻、恶心、呕吐和掌跖红斑感觉异常综合征。与来那替尼和拉帕替尼相关的最常见 CNS AE 包括头痛(分别为 18% 对 29%)、头晕(18% 对 16%)、偏瘫(4% 对 4%)、癫痫发作(4% 对 4%)和步态障碍(0% vs 8%)。值得注意的是，与 NALA 试验中的总体患者人群相比，CNS AE 在 CNS 患者亚组中略为常见。

　　“数据表明，在 3 期 NALA 试验中，与(拉帕替尼加卡培他滨)相比，(来那替尼加卡培他滨)与 HER2 阳性转移性乳腺癌 CNS 转移患者的 PFS 和 CNS 结果改善之间存在关联，”研究人员总结道。“NALA 的一个独特特征是纳入了 LMD 患者，其中 2 名接受了(来那替尼加卡培他滨)治疗，结果良好。”

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