一线劳拉替尼可改善晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS

　　根据 3 期 CROWN 计划中期分析的数据，与克唑替尼 (Xalkori) 相比，一线劳拉替尼 (Lorbrena) 显着改善了 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无进展生存期 (PFS)在 ESMO 虚拟大会上提出的试验。

　　第三代 ALK TKI 也与更高的总体和颅内反应率相关。

　　“CROWN 研究的这些结果支持使用劳拉替尼作为晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的高效一线疗法，”主要研究作者、肺科医学肿瘤学家 Ben Solomon 医学博士和头颈服务，以及研究部分子治疗和生物标志物实验室的组长，澳大利亚彼得麦卡勒姆癌症中心，在会议期间的一次演讲中说。

　　与克唑替尼的 9.3 个月(95% CI，7.6-11.1)相比，劳拉替尼的中位 PFS 无法估计(NE;95% CI，NE-NE)，导致 72%疾病进展或死亡的风险(HR，0.28;95% CI，0.19-0.41;单侧 P <.001)。

　　与克唑替尼相比，可测量脑转移患者的颅内客观缓解率 (IC-ORR) 为 82%，劳拉替尼的完全缓解 (CR) 率为 71%，并且至 IC 进展的时间显着延长。

　　大约 3% 至 5% 的 NSCLC 患者发生 ALK 重排，导致对小分子 ALK TKI 敏感。此外，对 ALK TKI 的耐药性是一种常见的发展，通常包括中枢神经系统 (CNS) 进展。

　　劳拉替尼是一种高效的、脑渗透性的第三代 ALK TKI，目前已被 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，该患者在 1 个或多个先前的 ALK 靶向 TKI 上进展。

　　3 期 CROWN 试验将 296 名患者以 1:1 每天 100 毫克的劳拉替尼(n = 149)与每天两次 250 毫克的克唑替尼(Xalkori)(n = 147)作为 ALK 阳性患者的一线治疗进行随机分配非小细胞肺癌。通过脑转移和种族(亚洲与非亚洲)对患者进行分层。2 组之间不允许交叉，克唑替尼组的 5 名患者未接受治疗。

　　为符合入选条件，患者患有未接受过治疗的 IIIB/IV 期疾病，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且至少有 1 个颅外可测量的靶病灶，符合 RECIST v1.1 标准，无需事先放疗。允许无症状治疗或未治疗的 CNS 转移灶。

　　所有患者每 8 周接受一次胸部/腹部 CT 扫描和脑部成像再分期。在中期数据截止日期 2020 年 3 月 20 日，103 名劳拉替尼患者和 31 名克唑替尼患者仍在接受研究治疗。

　　主要终点是 BICR 的 PFS;次要终点是研究者评估的 PFS、BICR 和研究者评估的 ORR、IC-ORR、缓解持续时间 (DOR) 和通过 BICR 的 IC-DOR、IC-BICR 的进展时间、OS、安全性、生活质量.

　　两组之间的基线特征平衡良好。超过一半的患者是女性 (59%)，48.5% 是白人，54% 的患者的 ECOG 体能状态为 1。59% 的患者从不吸烟，33% 以前吸烟，7.5% 是当前吸烟者。93% 的患者患有 IV 期疾病，26.5% 的患者在基线时有脑转移;6.5% 的患者曾接受过脑部放射治疗。

　　PFS 的中位随访时间分别为 18.3 个月和 14.8 个月。其他结果显示，根据 BICR 评估，劳拉替尼的 12 个月 PFS 率为 78%，克唑替尼为 39%。

　　与使用克唑替尼的 9.1 个月(95% CI，7.4-10.9)相比，研究人员评估的劳拉替尼中位 PFS 为 NE(95% CI，NE-NE)，导致疾病进展或死亡风险降低 79%( HR，0.21;95% CI，0.14-0.31;单侧 P <.001)。劳拉替尼和克唑替尼的 12 个月 PFS 率分别为 80% 和 35%。

　　BICR 的 PFS 获益在预先指定的亚组中得到支持，包括存在脑转移(HR，0.20)、ECOG 体能状态(HR，0.28)、性别(HR，男性 0.31;HR，女性 0.26)、年龄(HR，小于 65 岁的为 0.22;大于 65 岁的 HR，0.35)、吸烟状况(HR，0.24，从不吸烟者;HR，0.36，当前/曾经吸烟者)和组织学(HR，0.26)。

　　同样根据 BICR，劳拉替尼的 ORR 为 76%(95% CI，68-83)，克唑替尼为 58%(95% CI，49-66)(优势比 [OR] 2.25;95% CI，1.35-3.89) .在劳拉替尼组中，CR 率为 3%，部分缓解率为 73%;13%的患者病情稳定。在克唑替尼组中，这些比率分别为 0%、58% 和 28%。分别有 7% 和 5% 的服用劳拉替尼和克唑替尼的患者出现疾病进展;每组 4 位和 11 位患者无法评估。劳拉替尼的中位 DOR 无法评估，克唑替尼为 11.0 个月。两组的中位反应时间均为 1.8 个月。

　　通过 BICR，在基线时有可测量或不可测量脑转移灶的劳拉替尼患者的 IC-OR 为 66%，而使用克唑替尼的患者为 20%(OR，8.41;95% CI，2.59-27.23);IC-CR 率分别为 61% 和 15%。使用劳拉替尼的患者的 IC-OR 为 82%，而仅使用克唑替尼的患者的 IC-OR 为 23%，只有可测量的脑转移(OR，16.83;95% CI，1.95-163.23);IC-CR 率分别为 71% 和 8%。任一劳拉替尼组的中位 DOR 均无法评估，可测量/不可测量组的中位 DOR 为 9.4 个月，克唑替尼仅可测量的脑转移组为 10.2 个月。

　　使用劳拉替尼无法估计到 CNS 进展的中位时间，使用克唑替尼为 16.6 个月(HR，0.07;95% CI，0.03-0.17;单侧 P <.001)。

　　Soloman 说，OS 数据仍然不成熟，但补充说，两组的中位 OS 均不可估计，并且有利于劳拉替尼(HR，0.72;95% CI，0.41-1.25)。

　　劳拉替尼的中位治疗持续时间无法估计，克唑替尼的中位治疗持续时间为 9.6 个月。关于安全性，劳拉替尼组 72% 的患者发生 3/4 级 AE，而克唑替尼组为 56%;分别有 34% 和 27% 的患者报告了严重的 AE。所罗门指出，劳拉替尼组的大多数 3/4 级 AE 是关于胆固醇和甘油三酯的实验室异常，这些异常是无症状且易于管理的。

　　劳拉替尼组中发生的 AE 比克唑替尼低胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知影响高 10%。与克唑替尼相关的 AE 更常见，包括腹泻、恶心、视力障碍、呕吐、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高和便秘。

　　每组有 7 个致命的 AE;服用劳拉替尼的患者分别有 7% 和 49% 的 AE 导致治疗中断和暂时中断剂量，而服用克唑替尼的患者分别为 9% 和 47%。此外，全球 QoL 评分相对于基线的变化为 4.65(95% CI，1.14-8.16)，有利于劳拉替尼。

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