奥希替尼为什么会耐药？

　　尽管奥希替尼9291在一线治疗环境中以及作为存在 T790M 二级突变的补救治疗取得成功，但不可避免地会发生获得性耐药。EGFR-TKI 的获得性耐药机制可以大致分为 EGFR 依赖性或 EGFR 非依赖性机制。当奥希替尼作为一线或二线治疗给药时，一些机制是重叠的，而其他机制仅在其中一种情况下被确定。以下是我们目前对EGFR突变的 NSCLC患者对奥希替尼新出现的耐药机制的了解。

　　EGFR依赖性耐药机制

　　对二线奥希替尼9291治疗的 EGFR 依赖性耐药机制的见解来自循环肿瘤 DNA (ctDNA) 基因组图谱，该图谱使用来自参与 AURA3 试验的 T790M 阳性 NSCLC 患者的血浆进行。在这项研究中，在 21% 的样本中观察到获得性EGFR突变(最常见的是 C797S;14%)，并且所有获得性三级EGFR突变的患者在奥希替尼治疗后进展后仍保留 T790M 突变。然而，49% 的患者在接受奥希替尼治疗后发生进展时丢失了 T790M 突变，百分比与之前的研究结果一致。在显示 T790M 突变丢失的样本中，与 L858R 突变相比，ex19del 优先存在(分别为 83% 和 14%)。T790M 突变的缺失表现为对二线奥希替尼的耐药性，通常与竞争性耐药机制的出现有关，例如KRAS突变、MET扩增、小细胞转化和基因融合。当 Oxnard 和合作者在 143 名接受二线奥希替尼治疗 T790M 阳性晚期EGFR 的患者出现获得性奥希替尼耐药后对肿瘤活检样本进行新一代测序时- 突变 NSCLC，他们发现 T790M 的缺失通常与对奥希替尼的早期耐药性和更短的治疗中断时间有关(6.1 个月 vs 15.2 个月)。进一步研究证实了 T790M 丢失对患者 PFS 和 OS 的不利影响。也有人提出奥希替尼耐药出现的时间可以阐明分子机制，早期耐药通常与 T790M 突变的丢失相关，而晚期耐药与 T790M 的保留相关。此外，EGFRT790M 的血浆水平和激活突变可以预测获得性耐药机制的类型。

　　正如预期的那样，当查看对 FLAURA 试验中接受一线奥希替尼治疗的 91 名患者的血浆样本进行的下一代测序分析时，没有发现奥希替尼组中出现 T790M 突变的证据。这些数据与奥希替尼的药效学活性一致：考虑到奥希替尼对EGFR致敏突变和 T790M 突变均具有选择性，因此在奥希替尼治疗下 T790M 的出现预计不会是一种耐药机制。

　　耐奥希替尼9291其它EGFR依赖性机制包括的发展EGFR叔突变或扩增，其更可能在其中的情况下，以产生EGFRT790M突变被保留。

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