阿帕鲁胺提高前列腺癌患者的生存期

　　阿帕他胺(apalutamide)显著提高了非转移性去势耐药前列腺癌患者的无转移生存期，这是美国食品和药物管理局批准的首个针对该适应症的治疗方法。目前正在进行III期研究，以确定阿帕他胺在其他疾病状态中的临床益处。鉴于目前前列腺癌治疗方法的多样性，需要个别病人利益最大化的开发和验证预测生物标志物的敏感性药物,可用于实时确定最优的顺序和组合治疗病人的需要。

　　与比卡鲁胺相比，阿帕他胺与AR的配体结合域的结合亲和性高出7到10倍，在LNCaP细胞中显示，为了模拟去势抵抗的临床状态，转染过表达AR (LNCaP/AR细胞)。在平衡条件下，阿帕他胺抑制[18F]氟-5α-二氢睾酮(FDHT)的结合，半最大抑制浓度(IC50)为16 nM。相比之下，enzalutamide和bicalutamide的IC50值分别为21.4和160 nM，[36]。与其他核激素受体相比，阿帕他胺与AR的结合是选择性的，这是通过与纯化的雄激素、雌激素、孕激素和糖皮质激素受体在药物浓度为100μM的体外竞争结合试验显示的。在放射性配体结合试验中，阿帕他胺与神经递质GABAA受体表现出低亲和力(IC50 = 3.0μM)，与enzalutamide的活性相当。然而，阿帕他胺稳态脑组织水平比enzalutamide低4倍，表明阿帕鲁胺比enzalutamide更低的致痫性潜能。

　　用enzalutamide筛选的阿帕他胺(apalutamide)都能抑制合成雄激素(R1881)诱导的LNCaP/AR细胞[36]中包括PSA在内的13个靶基因的表达。比卡鲁胺在阻断R1881诱导的基因表达方面的效果明显不如R1881，但是，在没有R1881的情况下，比卡鲁胺改变了其在AR过表达中充分证明的激动剂活性的基因表达。在没有R1881的情况下，阿帕他胺和enzalutamide在浓度达10μM时都没有表现出任何激动剂活性。为了评估阿帕他胺对AR与DNA结合的影响，我们在表达VP16-AR融合蛋白和抗氧化反应元件驱动的荧光素酶报告基因[36]的Hep-G2细胞中进行了实验。阿帕他胺和enzalutamide抑制r1881诱导的VP16-AR转录，IC50为0.2μM，而比卡鲁胺表现出较弱的部分拮抗活性，IC50为0.35μM。在没有R1881的情况下，与比卡鲁他胺不同，阿帕他胺在浓度为10μM时不能部分激活VP16-AR转录，这表明阿帕鲁他胺作为一种完全拮抗剂发挥作用。

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