艾曲波帕停药后仍能继续维持难治性重型再障患者三系细胞造血功能

免疫抑制(IST)治疗后，仍有1/4重型再障患者有全血细胞减少的表现。在过去的研究中，我们发现艾曲波帕治疗难治性再障是有效的，44%(11/25)的难治患者可以有造血的恢复。今天我们将继续报道新增加的18例患者对艾曲波帕治疗的有效性和安全性，以及整个研究中43位患者长期随访结果。在用药3-4个月时，43例患者中有17例患者有治疗反应，总的治疗反应率(包括两系或三系细胞治疗反应)为40%。17例治疗有效者中，在继续服用艾曲波帕情况下，大部分(14/17)仍然有持续的造血改善，其中7例患者获得了中性粒细胞、红细胞以及血小板三系的明显增长。停用艾曲波帕后，5例患者在较长时间里仍能维持接近正常的外周血细胞数，中位时间为28.5(9-37)个月;大部分病人在停药后可以维持较稳定的外周血细胞数，中位时间为13(1-15)个月。8例患者(包括6例无效及2例有效患者)在服用艾曲波帕期间出现了新的细胞遗传学异常，其中5例患者出现7号染色体的丢失或部分缺失。到随访期末，入组病人没有一例进展为急性髓系白血病。艾曲波帕对于部分免疫抑制治疗无效的难治性再障患者是有效的，多系血细胞对艾曲波帕的治疗是有反应的，即使在停用艾曲波帕后，患者仍然能继续维持正常的造血功能。

再生障碍性贫血是一种骨髓再生不良及造血干细胞缺乏的骨髓造血功能衰竭综合征。动物模型、免疫激活研究以及免疫抑制(IST)治疗有效等证实了再障的病理生理过程是有免疫介导参与的。原始造血干细胞及祖细胞的缺失在再障中是有深远意义的，即使在免疫抑制治疗有效的患者中也会持续存在这种缺失。随着异基因造血干细胞移植的开展以及免疫抑制治疗的出现，再障患者的预后得到了很大的改善，但是，大约30%的重型再障患者在环孢素及马抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗后仍然有持续的全血细胞减少。只有一小部分患者在第1次强化免疫抑制治疗(IST)失败后对第2次IST治疗是有效的。而剩余的2/3患者，非移植治疗选择是有限的，包括生长因子、输血支持以及雄激素治疗。这部分病人的治疗是有挑战性的。异基因造血干细胞移植对于有合适供者的患者是一种治疗选择，但常常会遭遇感染并发症、移植物抗宿主病(GVHD)以及植入失败(GF)等障碍，尤其是年龄较大的患者以及没有合适的全相合亲缘供者或无关供者的患者。

促血小板生成素(TPO)是一个关键的造血调控因子。TPO受体c-mpl表达在造血干细胞表面，缺乏c-mpl基因的基因敲除小鼠造血干细胞明显减少。艾曲波帕是一种口服的TPO受体激动剂，它最初用于刺激血小板的生成来治疗免疫性血小板减少症。然而，先天性骨髓衰竭综合征的动物模型及相关深入研究表明TPO的信号通路参与造血干细胞的自稳状态和血小板生成。

起初，我们对25例IST治疗失败的难治性再障患者给予了3-4个月艾曲波帕剂量爬坡治疗。44%的患者对该药有血液学反应，且血象改善有力持久。在延伸研究中，设计对艾曲波帕有血液学反应的患者继续服用艾曲波帕治疗，随着时间的推移，我们发现多系血细胞数量有持续的改善。2例治疗无效的患者在3个月及4个月的疗效评估中，出现了7号染色体的缺失。

为了进一步验证和拓展初始的观察结果，我们纳入了新一组患者。在这里，我们在一个更大的队列研究中进行了更长时间的随访，重点观察艾曲波帕疗效的持续性和有效性，以及有明显疗效患者在停药后外周血象的变化和克隆演化的发生率。

治疗计划与最初的方案是相同的。艾曲波帕起始剂量为50毫克/天，如果血小板数增加没有超过20×103/μL，则每两周增加25mg，最大剂量不超过150mg/天。患者可以继续服用环孢素治疗，必要时可给予患者血小板或红细胞输注支持治疗。

血细胞计数和血液生化指标作为最重要的观察指标，每周监测一次，疗效评估则在治疗3-4个月时进行。当肝酶上升至正常水平的六倍时，暂停服用艾曲波帕，直到肝酶水平下降至正常的5倍之内可以给予下一最低剂量水平的艾曲波帕治疗。治疗相关不良反应根据国际常见不良反应标准第3版(CTCAEv3.0)分级及监测。在治疗开始前以及治疗后3个月及4个月时行骨髓穿刺、活检及细胞遗传学检查来评估治疗疗效。在有疗效且继续服药的患者中则随后每6个月进行一次评估。根据指南对网状蛋白染色进行分级。

治疗有效的病人可以选择在另外的延伸研究中继续服用艾曲波帕治疗。2012年8月，该延伸研究做了一次修改：在治疗过程中，获得显著疗效(在脱离输注的情况下，血小板大于50×103/μL、血红蛋白大于10g/dL、中性粒细胞大于1×103/μL，持续时间超过8周)的患者在16周内逐渐减量服用艾曲波帕。

主要终点事件是治疗3-4个月时的血液学反应，包括单系或者多系细胞的造血恢复，需满足以下至少一项的标准：1)血小板治疗反应：血小板数增长到20×103/μL以上，在基线水平上，或入组时有输血依赖的病人治疗后血小板计数稳定，连续8周不用输血小板;2)红细胞治疗反应：治疗前血红蛋白小于9g/dL的病人治疗后血红蛋白增长1.5g/dL;或者有输血依赖的病人在连续8周时间里，浓缩红细胞输注的单位数比治疗前8周输注的单位数减少至少4个单位;3)中性粒细胞治疗反应：治疗前中性粒细胞绝对值小于0.5 × 103/μL的患者，在治疗后中性粒细胞数增长2倍，或者中性粒细胞绝对值增加大于>0.5 ×103/μL。

次要终点事件包括血象变化、出血发生率、血清TPO浓度变化，健康相关的生活质量评分，7号染色体缺失或复杂核型。外周血细胞的端粒长度检测可作为预测治疗疗效或克隆演变的一个因素。提取骨髓单个核细胞DNA采用SNP(单核苷酸多态性)作比较基因组杂交。

在最初的25例患者中，我们采用2阶段的“极大极小”设计来界定治疗反应率，≤10%为无效假设，而治疗反应率≥30%作为备择假设。为了更好的明确治疗反应率及探索这群病人克隆演化的发生率，我们增加了包含18例患者的第二个研究队列，将克隆演化例如7号染色体缺失或复杂核型作为探究的次要终点事件。单变量或者多变量的logistic回归模型用于治疗反应率及克隆演化的危险因素评估。R and S-plus 软件用于计算这些数据结果。

结果

患者临床特征

共有44例患者入组，43例服用了艾曲波帕治疗。最初25例患者的结果已经在之前报道过。有1例患者入组后未服药前重新诊断为有病态造血的骨髓增生异常综合征。所有患者的临床特征在表1中已总结。6例患者在入组时诊断为极重型再障，中性粒细胞计数小于200/μL。3例患者在整个研究过程中稳定服用环孢素治疗。1例患者接受了短期的G-CSF治疗，因而未评估该例患者的中粒细胞反应。

血液学反应

我们之前报道了25例患者在服用艾曲波帕3-4个月后，11例患者(44%)有治疗疗效。我们又增加了第二批病人，共18例。在这18例患者中，6例患者在治疗后至少有1系造血细胞增长，加上之前的11例患者，一共有17例患者(40%)服用艾曲波帕后有治疗疗效。17例有疗效患者的特征在图1中已总结。1例患者取得了三系血细胞增长的疗效，4例患者为2系细胞的增长。15例有血小板输注依赖的患者在治疗后，9例脱离了血小板输注。8例中性粒细胞有增长的患者中，4例患者在治疗前处于严重的粒缺状态(<500/μL)。开始出现治疗疗效的中位时间为12(8-14)周。服用药物中位时间6(3-21)个月后，9例患者达到了合格的疗效标准，其外周血象已不符合重型再障的诊断标准。出血以及感染发生的频率在有效及无效患者之间无明显差异。

17例有效患者中，14例患者继续服用艾曲波帕，服药中位时间为12(6-37)个月。大部分患者在继续服用艾曲波帕的过程中外周血象有逐步的改善，其中有7例患者最终获得了三系血细胞的增长。长期的疗效反应在图2中展示。图1B中展示了随访过程中所获得的最好的外周血象。1例治疗无效的患者在停用艾曲波帕治疗4周后，外周血象开始恢复达到治疗有效的标准，而且长达4个月无任何额外治疗的情况下，血小板维持在15-20×103/μL。还有1例患者，在入组治疗前红细胞输注依赖长达1年，在服用艾曲波帕16周后仍未达到治疗有效标准而停用药物。但是她的网织红细胞仍然持续的增长，并且脱离红细胞输注超过2年时间，血红蛋白维持在10g/dL。因而，如果把这2例疗效延迟的患者计算在内，一共有19例患者在入组治疗后取得了显著的临床改善。

艾曲波帕治疗终止

之前的文献已报道过，1例服用艾曲波帕10周时因误诊为白内障而停药的患者，获得了外周血三系血细胞增长，而且在入组后3.5年的随访时间里完全脱离输注治疗。因此我们在2012年8月修改了治疗方案，在有显著疗效的患者中尝试逐步减少艾曲波帕的药量并最终停药(减停药标准：在脱离输注的情况下，血小板>50×103/μL、Hb>10g/dL、中性粒细胞数>1×103/μL，时间超过8周)。有5例患者满足了该条件，在中位28.5(9~37)个月后艾曲波帕的药量逐渐减少并最终停药。停药后中位随访13(1-15)个月，这5例患者仍然保持稳定的外周血细胞计数。他们的骨髓中也可以看到正常的细胞。

3例患者在继续服用艾曲波帕治疗过程中出现了复发，复发时服用的药量为150mg/天。其中2例仅仅获得红系疗效，表现为红细胞输注较前减少，在艾曲波帕治疗6个月后又再次回到以前需要输血的依赖状态。有1例患者接受了半相合的脐带血移植，剩余的2例则继续输血支持治疗。第3例病人治疗6个月后失去中性粒细胞反应，病情复发，最后死于感染。

疗效预测

我们认为网织红细胞绝对数是唯一的治疗前疗效预测指标(有效者VS无效者，网织红绝对数分别为41.8及24.2，P=0.023)。年龄，中性粒细胞数，年龄校正的端粒长度，存在或不存在中性粒细胞缺乏、GPI超过1%、原先IST的疗程数、最近一次IST时间、从诊断再障到接受艾曲波帕治疗的时长，原发难治性再障及复发难治性再障，这些都不是艾曲波帕治疗是否有效的预测因素。

采用通用健康问卷调查(医疗疗效36项)对患者生活质量进行打分。在入组时，所有患者的身体健康评分尤其在身体健康、社交功能方面低于美国普遍大众平均水平，这些差异同临床是相关的。精神方面健康评分并无明显差异。一共有27例患者在3个月及4个月评估治疗疗效时完成了问卷调查，身体健康及精神健康评分在治疗前后无明显差异。

同我们之前的文献报道类似，通过更长时间的随访，在这个扩大的研究队列中，我们观察到艾曲波帕的毒性是在可接受范围内的。没有发现剂量限制性的毒性作用，转氨酶的异常在停药后可以恢复正常。虽然在我们研究中艾曲波帕的使用剂量大，但是同艾曲波帕治疗ITP的大型临床研究报道的安全性和有效性是相近的。2例患者出现了药物相关的可逆的转氨酶升高;两例均给与了暂停药处理，其中1例目前仍在继续服用75mg的艾曲波帕，并且维持着稳定的治疗疗效。另1例患者在停药4天后肝功能异常恢复到基线水平以下，并且能重新耐受150mg的治疗剂量。

有文献报道TPO受体激动剂的使用会使骨髓网硬蛋白增多，但在该研究中，我们每6个月复查骨髓组织活检，经过中位时间13(3-51)个月的随访，并未发现骨髓有明显的纤维化增多。在服用艾曲波帕治疗过程中，没有血栓形成的事件发生，但是1例有显著疗效的患者在艾曲波帕停药14个月后出现了下肢深静脉的血栓，血小板维持在60×103/μL水平，血红蛋白和中性粒细胞水平是正常的。

考虑到这些问题，在应用艾曲波帕治疗难治性再障患者时，需小心谨慎考虑其中潜在的危险及益处，正在进行的临床试验可以帮助解答部分问题。我们目前正在进行艾曲波帕同免疫抑制联合治疗中危再障、一系细胞骨髓衰竭综合征及低中危MDS的临床实验。我们的结果为获得性及先天性的骨髓衰竭开创了一个新的治疗方法，并且提示艾曲波帕是体内造血干祖细胞功能的有效刺激因子。

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