派姆单抗加乐伐替尼引起尿路上皮癌的反应

　　根据一项 Ib/II 期试验的结果，乐伐替尼 (Lenvima) 和帕博利珠单抗 (Keytruda) 联用可使尿路上皮癌患者的总体缓解率 (ORR) 达到 25%，并且安全性也可控2019 年 ASCO-SITC 临床免疫肿瘤学研讨会。

　　“大多数患者有反应，虽然有 5 种客观反应，但还有 7 名或更多患者出现轻微的疾病消退;显然 [这是] 一种积极的治疗方案，”医学博士 Nicholas J. Vogelzang 说。拉斯维加斯内华达综合癌症中心的肿瘤内科医生。

　　Pembrolizumab 被批准作为一种单一疗法，用于治疗新诊断的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者不适合使用顺铂并显示 PD-L1 阳性(组合阳性评分≥10)。PD-1 抑制剂也被批准用于含铂化疗后晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗。

　　在临床前研究中，乐伐替尼与抗 PD-1 药物联合使用时可增强抗肿瘤活性。

　　Vogelzang 解释说，尿路上皮癌研究是一项更大的 Ib/II 期试验的一部分，该试验主要由肾癌和子宫内膜癌患者组成。Ib/II 期多中心、开放标签试验招募了 20 名转移性尿路上皮癌患者。该试验的参与者接受了最多 2 种先前的全身治疗方案，并且 ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　每 3 周给予患者 20 毫克口服乐伐替尼加上 200 毫克派姆单抗静脉给药。Vogelzang 指出，乐伐替尼联合治疗肾细胞癌的批准适应症是 18 毫克，而不是 20 毫克。

　　根据免疫相关 RECIST 标准 (irRECIST)，主要终点是截至 24 周的 ORR，次要终点包括数据截止点的 ORR、反应持续时间 (DOR) 和无进展生存期 (PFS)，所有这些都由 irRECIST 确定，如以及安全配置文件。

　　在这 20 名患者中，基线时的中位年龄为 72 岁(范围，40-87);70% 的患者为男性，70% 的 ECOG 体能状态为 1。55% 的患者之前仅接受过 1 种方案，但 20% 未接受过治疗。半数患者PD-L1表达阳性，40%为阴性;其他 10% 的患者未完成 PD-L1 表达测试。

　　先前治疗包括对所有先前接受治疗的患者进行基于铂的化疗。没有人接受过先前的免疫疗法或 VEGF 疗法。

　　在 24 周时，根据 irRECIST 和改良的 RECIST v1.1 (mRECIST) 标准，ORR 均为 25%(95% CI，9%-49%)。一名患者获得了完全缓解 (CR) 作为他们的最佳缓解，4 名患者获得了部分缓解 (PR)。另有 9 名患者 (45%) 病情稳定 (SD)。根据 irRECIST 和 mRECIST 标准，临床获益率(CR + PR + SD ≥23 周)均为 40%(95% CI，19%-64%)。4 名患者无法评估，2 名患者疾病进展。

　　截至数据截止，4 名患者仍然存活，其中仅 1 名 PD-L1 阳性，其他 PD-L1 阴性。其中一名患者撤回了同意，但仍然活着。“其余患者在短暂的反应后没有反应或进展，”Vogelzang 指出。

　　在中位随访 11.7 个月后，根据两组标准，中位 PFS 为 5.4 个月(95% CI，1.3-不可估计)。6 个月时，PFS 率为 35%(95% CI，12%-59%)，1 年时 PFS 率为 26%(95% CI，7%-51%)。

　　90% 的患者经历了治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中 50% 为 3/4 级。6 例严重的 TRAE 和 1 例可能是由于穿孔导致的胃肠道出血导致死亡。Vogelzang 说，他认为这是由于使用乐伐替尼而不是派姆单抗进行治疗。

　　任何级别最常见的 TRAE 包括 45% 的蛋白尿、40% 的腹泻、35% 的高血压、30% 的疲劳、30% 的甲状腺功能减退、25% 的食欲下降和 25% 的恶心。

　　TRAE 导致 75% 的患者调整研究药物的剂量，20% 的患者退出或停药。60% 的患者需要中断研究药物，通常用于乐伐替尼。

　　Vogelzang 建议，这些结果值得对尿路上皮癌患者的联合方案进行进一步研究。乐伐替尼加 pembrolizumab 组合将在针对尿路上皮癌患者的 III 期试验中进一步探索，并且还在子宫内膜癌和肾细胞癌中进行研究。

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