CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2- 乳腺癌设置中具有一致的益处

　　DA 批准的所有 3 种 CDK4/6 抑制剂——帕博西尼 (Ibrance)、瑞博西尼(Kisqali) 和玻玛西林(Verzenio)——对转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 的患者显示出一致的无进展生存 (PFS) 优势-阴性乳腺癌，无论内分泌治疗使用、治疗线、更年期状态以及临床和病理特征。

　　“CDK4/6 抑制剂已真正成为雌激素受体 (ER) 阳性疾病患者的一线治疗标准，”医学博士 Joseph F. Stilwill 在OncLive®State of the Science的演讲中说乳腺癌峰会™。

　　Stilwill 是 HCA Midwest Health 的 Sarah Cannon 癌症研究所的血液学家/肿瘤学专家，分享了 CDK4/6 抑制剂对晚期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的临床益处的见解，并强调了正在进行的旨在克服获得性反抗。

　　前 2 项 III 期试验分别是 PALOMA-2 和 MONALEESA-2 试验，用于检查帕博西尼和瑞博西尼在一线环境中的使用。在 PALOMA-2 和 MONALEESA-2 中，患有晚期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经后患者分别随机接受帕博西尼或瑞博西尼，加来曲唑或安慰剂加来曲唑。

　　Stilwill 说，PFS 是两项研究的主要终点。帕博西尼/来曲唑的中位 PFS 为 24.8 个月(风险比，0.58;95% CI，0.46-0.72;P<.000001)，瑞博西尼/来曲唑的中位 PFS 为 25.3 个月(风险比，0.568，95% CI，95%) 0.457-0.72)，在两项研究中均优于单独内分泌治疗约 10 个月。1,22017 年，帕博西尼和瑞博西尼均获得 FDA 的批准，可与芳香酶抑制剂 (AI) 联合作为初始内分泌疗法，用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女癌症。

　　随后，在 MONARCH 3 试验中对玻玛西林进行了检查，在该试验中，研究人员将患有转移性或局部复发性疾病的绝经后妇女以 2:1 的比例随机分配接受玻玛西林 加医生选择的阿那曲唑或来曲唑或安慰剂加 AI 治疗。尽管允许先前接受新辅助或辅助内分泌治疗，但患者在完成治疗后必须有 >12 个月的无病间隔。

　　同样，玻玛西林/AI 的中位 PFS 为 28.2 个月，单独使用 AI 为 14.8 个月(风险比，0.54;95% CI，0.418-0.698;P<.0001)。3

　　Stilwill 说，使用瑞博西尼抑制 CDK4/6 的益处后来在 MONALEESA-7 试验中得到了复制，特别是在绝经前/围绝经期人群中，这是 FDA 在 2018 年 7 月决定扩大其适应症的基础。

　　在该试验中，既往未接受过内分泌治疗的晚期疾病和≤1 线化疗的晚期疾病患者按 1:1 随机分配至瑞博西尼、他莫昔芬/非甾体类 AI (NSAI) 和 GnRH 激动剂戈舍瑞林 (Zoladex) 或他莫昔芬/ NSAI 和戈舍瑞林。结果表明，与单独使用 AI 相比，瑞博西尼的中位 PFS 分别在 23.8 个月和 13.0 个月时改善了 10.8 个月(风险比，0.55;95% CI，0.44-0.69;P<.0001)。4

　　“这告诉我们，这 3 种药物之间没有实质性差异。选择哪个 [使用] 真正归结为不良事件以及您最满意的给药时间表，”史迪威解释道。

　　在剂量方面，帕博西尼和瑞博西尼均按 3 周给药/1 周停药计划给药，相应剂量为每天 125 毫克和每天 600 毫克，而玻玛西林可以每天两次以 150 毫克的剂量与内分泌治疗或在 200 毫克作为单一疗法。

　　玻玛西林是唯一获得 FDA 批准的 CDK4/6 抑制剂，可用于单药用于治疗先前内分泌治疗和化学疗法后出现晚期或转移性疾病进展的患者。该批准基于 MONARCH 1 试验的积极数据，表明客观缓解率为 19.7%，临床受益率为 42.4%，中位 PFS 为 6 个月，中位总生存期 (OS) 为 17.7 个月。5

　　Stilwill 说，就毒性而言，帕博西尼的中性粒细胞减少症和玻玛西林的腹泻对临床医生构成了最大的挑战，尽管这两种不良事件都可以得到有效控制。

　　如果给予瑞博西尼，医生应准备好在基线和第一个治疗周期的第 1 天和第 15 天以及此后每个周期的第一天监测患者的心电图，因为校正的 QT 间期延长。

　　Stilwill 解释说，所有三种 CDK4/6 抑制剂也作为二线治疗与氟维司群联合进行了检查。

　　在 PALOMA-3 试验中，研究人员观察到帕博西尼和氟维司群的组合在 PFS 和 OS 方面均具有统计学意义的益处。该试验的积极初步结果导致 FDA 于 2016 年批准该组合用于内分泌治疗后疾病进展的患者。值得注意的是，实验组化疗的中位时间为 17.6 个月，安慰剂组为 8.8 个月(风险比，0.58;P<.0001)。

　　此外，来自 MONALEESA-3 试验的数据显示，将瑞博西尼添加到氟维司群作为二线治疗与单独使用氟维司群相比，分别在 20.5 个月和 12.8 个月时明显延长了 PFS(风险比，0.593;95% CI，0.480- 0.732;P= .001)。7

　　“无论黄体酮受体状态如何，无论是小叶还是导管，无论是仅骨转移还是内脏转移，无论是新发转移，还是患者之前接受过 12 个月无治疗的辅助内分泌治疗，这显然都有好处间隔，”史迪威说。

　　即便如此，耐药机制对于许多患者来说是不可避免的现实。

　　“[获得性突变]在选择下一条治疗线方面有所不同，”史迪威补充道。“这是在进展时真正考虑下一代测序的原因。”

　　通过降低 ER 依赖性，患者可能会发生ESR突变、RB突变和PIK3CA激活突变，为此，FGFR 抑制剂和 PI3K 抑制剂——buparlisib (BKM120)、taselisib (GDC-0032)、alpelisib (BYL719) 和 gedatolisib (PF) -05212384)——正在调查中。

　　具体而言，对于先前使用 CDK4/6 抑制剂进行内分泌治疗后发生 PIK3CA 突变的患者，来自 SOLAR-1 试验的中期数据显示，与单独使用氟维司群相比，alpelisib 加入氟维司群时可延长 OS(风险比，0.73;95% CI , 0.48- 1.10;P= .06)。8

　　展望未来，史迪威解释说，CDK4/6 抑制剂已显示出与 PD-1 抑制剂的临床前协同作用，但它是否能提高这些患者的反应率仍有待观察。

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