依鲁替尼/帕博西尼组合在先前治疗的 MCL 中显示活性

　　根据 I 期数据，将依鲁替尼 (Imbruvica) 与 CDK4/6 抑制剂帕博西尼 (Ibrance) 联合使用似乎对先前接受过治疗的套细胞淋巴瘤患者具有良好的耐受性和活性。1

　　剂量探索研究的结果显示，在中位随访 25.6 个月时，2 年无进展生存 (PFS) 为 59.4%(95% CI，37.9-80.9)，2 年总体生存率 (OS) 为 60.6%(95% CI，41.1-80.1)。

　　“在这项研究中，我们发现伊布替尼和帕博西尼的组合是可行且有效的……我们 [还] 发现，对基于依鲁替尼的组合有反应的患者的治疗失败率较低，”由纽约威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心医学博士 Peter Martin 领导的作者写道。“尽管基于 BTK 抑制剂的组合看起来很有希望，但它们对单药依鲁替尼的改善程度尚不清楚......需要随机试验来确定对疗效和安全性的真正影响。”

　　该研究源于作者对接受依鲁替尼单药治疗的所有 MCL 患者中近一半在第一年经历治疗失败这一事实的探索。“我们之前证明，口服特异性 CDK4/6 抑制剂帕博西尼诱导的早期 G1 细胞周期停滞可以克服原代人类 MCL 细胞和表达野生型 BTK 的 MCL 细胞系中的依鲁替尼耐药性，”他们写道。

　　Martin 等人着手确定该组合的 II 期试验推荐剂量，该试验目前正在进行中。他们的次要目标是探索该方案的毒性和活性特征。

　　他们招募了 27 名先前接受过 MCL 治疗的患者。其他纳入因素包括良好的 ECOG 体能状态和骨髓和其他器官的足够功能。之前接受过 BTK 或 CDK4/6 抑制剂治疗的患者被排除在外。

　　治疗包括每天给药依鲁替尼和帕博西尼给药，每个 28 天周期的 21 天如下：

　　等级

　　依鲁替尼

　　帕博西尼

　　患者人数

　　1级

　　280 毫克

　　75 毫克

　　3

　　2 级

　　420 毫克

　　75 毫克

　　3

　　3级

　　420 毫克

　　100 毫克

　　6

　　4级

　　560 毫克

　　100 毫克

　　10

　　5级

　　560 毫克

　　125 毫克

　　5

　　治疗一直持续到患者的疾病进展、毒性变得不可接受或他们退出试验。

　　Martin 等人将最大耐受剂量确定为 4 级，依鲁替尼 560 mg 和帕博西尼100 mg。在剂量水平 5 时，5 名患者中有 2 名出现 3 级皮疹，作为剂量限制性毒性 (DLT)。一名患者在剂量水平 3 时经历了 DLT，4 级中性粒细胞减少症持续超过 7 天。

　　发生了许多 3 至 4 级毒性反应，包括中性粒细胞减少 (41%)、血小板减少 (30%)、贫血 (15%)、高血压 (15%)、发热性中性粒细胞减少 (15%) 和肺部感染 (11%)。此外，每名 2 名患者出现上呼吸道感染 (7%)、疲劳 (7%)、ALT/AST 升高 (7%)、皮疹 (7%)、高血糖 (7%) 和肌痛 (7%)。

　　其他值得注意的不良事件 (AE) 包括 1 级病毒性肝炎再激活、2 级艰难梭菌感染、3 级水痘带状疱疹病毒性脑炎、3 级甲型流感感染、3 级心房颤动、3 级射血分数降低、3 级肺炎和4级胃出血。这些中的每一个都发生在 1 名患者中。

　　共有 4 名患者需要中断给药。8 名患者在治疗期间需要减少剂量，主要是由于血细胞减少。

　　作者发现 PFS 与 MIPI 评分、Ki67 或对最后一次治疗的反应之间没有关联。11 例患者死亡，其中 9 例与 MCL 相关。此外，1 名患者死于同种异体干细胞移植并发症，1 名患者死于与 MCL 或研究治疗无关的不明原因。疾病进展后的中位生存期为 5 个月。

　　18 名患者 (67%) 对治疗有反应;其中 10 名患者获得完全缓解(CR;37%)。

　　九名患者对他们最近的先前治疗没有记录的反应。其中，2 名患者获得 CR，1 名患者获得 PR。在 Ki67 > 30% 的 7 名患者中，5 名有反应，包括 3 名获得 CR 的患者。在具有高风险 MIPI 评分的 7 名患者中，4 名有反应。其中一名患者获得 CR。

　　Martin 等人指出，尽管缓解的持久性明显，“67% 的总体缓解率与单药依鲁替尼的 II 期关键试验报告的缓解率相似。依鲁替尼、来那度胺和利妥昔单抗的试验报告了 76%(CR 56%)的反应率，而依鲁替尼加维奈托克 的试验报告了 71%(CR 60%)的反应率。 ，“ 他们写。

　　“与这两项研究一样，我们发现对基于依鲁替尼的组合有反应的患者的治疗失败率较低，但大约三分之一的原发性 BTK 抑制剂耐药患者似乎不太可能接受基于 BTK 抑制剂的组合。”2-4

　　他们建议临床医生寻找针对 BTK 抑制剂耐药患者的临床试验。

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