CDK4/6 抑制剂改变 HR+/HER2- 乳腺癌治疗过程

　　早期诊断和更有效的治疗选择使医生能够为激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者提供更好的疾病控制率和更高的生活质量 (QoL)。

　　Denduluri 在OncLive®乳腺癌科学峰会™ 的一次演讲中说：“我们的治疗目标是在保持 QoL 的同时控制疾病，[同时推迟对] 化疗的需要尽可能长的时间。”

　　这种进展在很大程度上归功于 CDK4/6 抑制剂的出现，其中 3 种已获得 FDA 批准用于该患者群体：帕博西尼(Ibrance)、瑞博西尼(Kisqali) 和 玻玛西林(Verzenio)。在她的演讲中，Denduluri 根据 PALOMA-2、MONALEESA-2 和 -7 以及 MONARCH 3 试验的数据审查了每种 CDK4/6 抑制剂作为潜在的一线和二线疗法，这导致了它们的批准。

　　在 PALOMA-2 研究中，患有晚期治疗初治雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性疾病的绝经后患者 (n = 666) 以 2:1 的比例随机接受 125 mg 帕博西尼，每天两次，为期 3 周- 开、停 1 周计划加 2.5 毫克来曲唑每天两次或安慰剂加来曲唑。结果表明，与 14.5 个月的安慰剂相比，帕博西尼/来曲唑在 24.8 个月的中位无进展生存期 (PFS) 和风险降低方面具有优势(HR，0.58;95% CI，0.46-0.72;P<.001)。 1 2017 年，FDA 完全批准该组合作为一线疗法，用于治疗 ER 阳性、HER2 阴性转移性疾病的绝经后妇女。

　　在 MONALEESA-2 中，患有晚期、初治、ER 阳性、HER2 阴性疾病的绝经后患者(n = 668)按 1:1 随机分组，接受 600 mg瑞博西尼每天两次，为期 3 周，1-每周休假计划加 2.5 毫克来曲唑，每天两次或安慰剂加来曲唑。2Denduluri 指出，MONALEESA-7 试验中使用了相同的随机化和给药方案，其中所有患者之前都接受过 GnRH 激动剂。Denduluri 解释说，虽然该研究仅限于绝经前/围绝经期患者(n = 672)，但3名女性可能曾接触过他莫昔芬或芳香酶抑制剂 (AI)。

　　然而，由于他莫昔芬会延长 QTc 间期，医生警告在实践中不要将其与瑞博西尼 联合使用，Denduluri 解释说，只建议使用 AI 或氟维司群。

　　2017 年 3 月，基于 MONALEESA-2 试验的结果，FDA 批准了瑞博西尼 和 AI 的组合用于一线治疗，该试验表明中位 PFS 的改善与 PALOMA-2 试验中看到的相似。2018 年 7 月，根据 MONALEESA-7 的结果，瑞博西尼的标签扩大到绝经前/围绝经期 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者，该结果表明中位 PFS 改善了 14 个月分别在 27.5 个月和 13.8 个月时进行联合治疗与 AI 单药治疗(HR，0.569;95% CI，0.436-0.743)。

　　在 MONARCH 3 试验中检查了玻玛西林，其中尚未接受全身治疗的 HR 阳性、HER2 阴性转移性或局部晚期乳腺癌的绝经后女性(n = 493)被随机分配 2:1 接受 150 mg玻玛西林每天两次，加 1 毫克阿那曲唑或 2.5 毫克来曲唑，或安慰剂加阿那曲唑或来曲唑。玻玛西林与 AI 的中位 PFS 率分别为 28.2 个月和 14.8 个月(HR，0.54;95% CI，0.418-0.698;P<.0001)。4

　　“无论您使用哪种内分泌治疗主干以及使用哪种 CDK4/6 抑制剂，风险比似乎都非常相似，”Denduluri 说。“他们似乎全面提高了 PFS。”

　　在毒性方面，尽管瑞博西尼和玻玛西林与肝毒性有关，但所有 3 种药物都与中性粒细胞减少和疲劳有关。然而，Denduluri 报告说，与其他 2 种药物不同，玻玛西林与较高的早发性腹泻和静脉血栓栓塞事件发生率相关。

　　“我们可能不得不减少剂量，但如果有必要减少剂量，患者可能会从药物中获得相同程度的益处，”Denduluri 说。

　　Denduluri 表示，除了联合使用外，所有 3 种抑制剂也显示出单药活性，尽管玻玛西林 似乎显示出最多的单药活性。作为唯一获得 FDA 批准的 CDK4/6 单一疗法，当作为单一药物给药时，玻玛西林应以 200 mg 每天两次的改良剂量给药。

　　如果患者在一线治疗中取得进展，来自 PALOMA-3 和 MONARCH 2 试验的数据表明，这些药物在二线治疗中也具有重要的临床价值，特别是在先前内分泌治疗进展后与氟维司群联合使用。

　　在 PALOMA-3 中，帕博西尼 和氟维司群的组合在 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中诱导了具有临床意义的总生存期 (OS) 改善。该试验的初始数据是 2016 年 2 月 FDA 在先前内分泌治疗进展后批准该组合的基础。在中位随访 44.8 个月时，帕博西尼组合的中位 OS 为 34.9 个月，而氟维司群/安慰剂为 28.0 个月。5对既往内分泌治疗敏感的患者的 OS 获益最大，帕博西尼 组的中位 OS 为 39.7 个月，而安慰剂组为 29.7 个月。

　　Denduluri 说，研究人员注意到，无论患者之前是否接受过化疗，都可以从中获益。

　　“化疗的中位时间是 17.6 个月，比 8.8 个月几乎翻了一番，”她补充道。“当我们与接受治疗的女性或男性交谈时，我们希望延长化疗时间。”

　　在 MONARCH 2 试验中，患者随机接受玻玛西林加氟维司群(n = 446)或氟维司群加安慰剂(n = 223)。Denduluri 解释说，虽然大多数患者是绝经后，但围绝经期妇女有资格参加。玻玛西林 的中位 PFS 为 16.4 个月，而氟维司群为 9.3 个月(HR，0.553;95% CI，0.449-0.681;P<.001)。6

　　Denduluri 解释说，根据现有数据，没有证据表明一种 CDK4/6 抑制剂优于另一种。根据 FDA 对 PALOMA-2 和 -3、MONALESSA-2 和 MONARCH 2 和 MONARCH 3 试验的汇总分析，无论孕激素受体状态、小叶或导管疾病的证据、仅骨骼或内脏疾病、新发转移性疾病或辅助治疗后的无病间隔时间 >12 个月。7

　　Denduluri 说，因此，医生在决定药物之间时应采用临床判断力，通常植根于药物的毒性特征或患者的合并症。例如，由于试验中观察到的高腹泻率，患有肠易激综合征的患者使用玻玛西林可能效果不佳。此外，与帕博西尼和瑞博西尼相比，基线血细胞计数低的患者使用玻玛西林 可能会更好。

　　无论是作为一线治疗还是在内分泌治疗进展后，CDK4/6 抑制剂在晚期 HR 阳性 HER2 阴性乳腺癌女性的 PFS 中均显示出持续的益处，无论内分泌骨架、更年期状态或临床和病理特征如何，得出结论丹杜鲁。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多帕博西尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08