ALL 的治疗前景从化疗转向靶向治疗

　　几十年来，传统的包含细胞毒性化疗的方案一直是成人急性淋巴细胞白血病 (ALL) 治疗的支柱。传统化疗的常见并发症可能是致命的，包括感染、出血、血栓形成、神经病变、骨坏死以及继发性癌症的发展，包括急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)。与儿童 ALL 相比，成人的缓解率和治愈率要低得多。对于 60 岁以上的患者，传统的细胞毒性化疗治愈率低，治疗相关死亡率高，长期生存率低于 20%。对于老年人来说，尽管 60 岁以下的成年人、青少年和儿童的生存率有了显着改善，但过去 40 年的生存率改善甚微。1对于老年患者，传统的化疗方法在很大程度上已经失败。

　　由于大多数成人 ALL 已经达到了化疗的疗效和毒性之间的平衡，因此需要使用高活性、毒性最小的药物的新方法来改进传统化疗，并可能完全消除化疗。

　　酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 治疗费城染色体阳性 (Ph+) ALL，抗 CD22-加利车霉素抗体药物偶联物 inotuzumab ozogamicin (Besponsa) 治疗复发/难治性 (R/R) B 细胞 ALL，以及抗 CD3 /CD19 双功能 T 细胞接合抗体 blinatumomab (Blincyto) 用于 R/R B 细胞 ALL 已经改变了护理。在 R/R B 细胞 ALL 的 3 期研究中，与传统化疗相比，伊诺珠单抗 ozogamicin 和 blinatumomab 在缓解率和生存率方面均优于传统化疗。2,3Inotuzumab ozogamicin 产生了高完全缓解率 (81%) 和微小残留病 (MRD) 阴性率 (78%)，但中位缓解持续时间短 (DOR;4.6 个月)。2Blinatumomab 的完全缓解 (CR) 率低于 inotuzumab ozogamicin (44%)，但中位 DOR (7.3 个月) 更长，并且发现对骨髓中的低负荷疾病患者最有效(成淋巴细胞 < 50%，CR 率 66 %)，表明 blinatumomab 可能是巩固前线缓解的高效药物。3

　　为什么要避免传统的全身化疗?

　　有多个合适的答案： 单独的传统化疗 (1) 对大多数患有某些类型 ALL(如 Ph+ ALL)的患者无效;(2)老年患者治疗相关死亡率高，治愈率低;(3)需要3～4年的长期、复杂、有毒的治疗;(4)往往只是通向异基因造血细胞移植(HCT)的桥梁，其治疗相关的发病率和死亡率都很高;(5) 具有独立于同种异体 HCT 的长期发病率，包括骨坏死、神经病变、神经认知变化和继发性癌症。新型靶向药物在 ALL 中比传统化疗更有效，并且在一线最大限度地使用它们可能会产生相似或更好的结果，即使与减少剂量或不化疗相结合。4

　　费城 (Ph) 染色体发生于 9 号和 22 号染色体的易位，产生具有组成型酪氨酸激酶活性的 BCR-ABL1 致癌融合蛋白，是慢性粒细胞白血病 (CML) 和 Ph+ ALL 的遗传标志。从历史上看，Ph+ ALL 成人患者的长期生存率低于 20%，单独使用化疗的风险较低。5-7

　　酪氨酸激酶抑制剂

　　BCR-ABL1——靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发和应用，如甲磺酸伊马替尼 (Gleevec)、达沙替尼 (Sprycel) 和波纳替尼 (Iclusig) 在 CML 和 Ph+ ALL 中的开发和应用，极大地改变了护理并提高了生存率。伊马替尼联合化疗的早期研究提高了生存率，主要是通过促进更多患者进行同种异体 HCT。7如果没有异基因 HCT，大多数接受伊马替尼治疗的患者会复发，这在很大程度上是由于 BCR-ABL1 激酶结构域 (KD) 中的许多不同突变。尽管已观察到令人鼓舞的益处，但耐药性仍然是与 TKI 使用相关的挑战。

　　第二代 TKI，例如达沙替尼，通过BCR-ABL1 KD突变克服了大多数 TKI 耐药性，尽管它们对达沙替尼治疗患者中 70% 至 75% 的复发患者中出现的T315I突变无效。8-10第二代 TKI 与强化化疗的组合似乎比基于伊马替尼的方法产生了更好的结果。SWOG 0805 (NCT00792948) 的研究人员在 60 岁及以下患有 Ph+ ALL 的成人中评估了达沙替尼与超环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松(超 CVAD)。达沙替尼/超 CVAD 诱导后接受异基因 HCT 的患者比接受达沙替尼和单独化疗的患者有更好的生存率，支持在该人群中使用异基因 HCT。11

　　普纳替尼是一种 TKI，可克服大多数BCR-ABL1KD突变(包括 T315I)的耐药性，已与 hyper-CVAD 联合研究。该组合具有高度活性，CR 率为 100%，完全分子反应 (CMR) 率为 78%，3 年无事件生存率 (EFS) 为 70%。12,13

　　减少或取消化疗

　　这些强化方法的毒性通常禁止用于患有 Ph+ ALL 的老年人，这是该病发病率最高的人群。鉴于 BCR-ABL1 靶向 TKI 在 Ph+ ALL 中的高活性，已经研究了通过减少或取消化疗来降低治疗相关死亡率的方法。GRAAPH-2005 (NCT00327678) 将患者随机分配至伊马替尼联合 hyper-CVAD 或最低限度化疗。最低限度化疗方法的 CR 率较高(98% 对 91%，P= .006)，主要是因为 hyper-CVAD 会增加诱导死亡率。14使用 TKI 和皮质类固醇进行无化疗诱导的研究表明，该方法产生 95% 至 100% 的 CR 率，诱导死亡极少或无诱导死亡。

　　GIMEMA 研究 LAL1205 (NCT00391989) 的研究人员评估了达沙替尼和泼尼松，然后是提供者选择的缓解后治疗。该方案耐受性良好，CR率为93%。在仅接受 TKI、TKI 联合化疗和异基因 HCT 的缓解后治疗的患者中，复发率分别为 74%、36%、11%。8随后的 GIMEMA 研究 D-ALBA 研究 (NCT02744768) 评估了达沙替尼和博纳吐单抗 5 个周期，然后在达沙替尼/皮质类固醇诱导后将达沙替尼维持作为缓解后治疗。CR 率为 98%，18 个月总生存率 (OS) 和无病生存率 (DFS) 分别为 95% 和 88%。15上次报告随访 27 个月，63 例患者中有 9 例复发(全身 4 例，CNS 4 例，淋巴结 1 例)。16正在等待正在进行的美国组间 SWOG 1318 研究 (NCT02143414) 的确认数据，该研究已完成应计。

　　由于BCR-ABL1T315I ALL导致达沙替尼失败的问题正在通过单独使用普纳替尼和皮质类固醇治疗老年患者来解决。一份早期报告显示高 CR 率 (95%) 和良好的分子反应率 (CMR 率 46%)，且随访时间短。17最近，休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员报告了 ponatinib 与 blinatumomab 的早期结果。在新诊断的患者中，CR率为100%，CMR率为87%，估计1年OS和DFS率均为100%。18尽管非常有希望，但仍需要长期随访以确保反应的持久性和晚期毒性。

　　Ph-阴性全部

　　鉴于最近有高效靶向疗法的出现，Ph 阴性 ALL 的无化疗方案之路才刚刚铺好。对于 Ph 阴性 ALL，正在积极研究 inotuzumab ozogamicin 和 blinatumomab 作为传统化疗方案的一部分在一线随机研究中(例如，A041501、NCT03150693;EA1910、NCT02003222)。鉴于这些药物在 R/R ALL 中的显着活性，研究还在无化疗诱导或无化疗方案中评估它们。

　　SWOG 1318 评估了 blinatumomab 作为诱导治疗，随后是 6-巯基嘌呤、长春新碱、甲氨蝶呤、泼尼松维持治疗的老年、不适合移植的患者。该方案的耐受性非常好，CR 率为 66%，MRD 阴性率为 92%，1 年 DFS 率为 56%。19在德国成人急性淋巴细胞白血病多中心研究组 INITIAL-1 试验 (NCT03460522) 中，Inotuzumab ozogamicin 已证明 100% CR 率和 74% MRD 阴性率作为诱导。20鉴于在低负担疾病患者中观察到更高剂量的 blinatumomab 取得成功，Alliance A041703 (NCT03739814) 的研究人员正在研究使用 2 个周期的 inotuzumab ozogamicin 进行诱导，然后在老年患者中使用 4 到 5 个周期的 blinatumomab 进行巩固，预计在 2022 年获得结果。

　　无化疗方案的进步正在改善 Ph 阳性 ALL 的结果，并有望在 Ph 阴性 ALL 中发挥作用。临床试验对于延续过去 5 年成人 ALL 发生的变革性进展一直是并且仍然是必不可少的。由于这些方法的新颖性和对现有研究的短期随访，需要回答的问题包括最佳的 CNS 预防、维持的需要和/或持续时间、赋予益处的抗原水平、添加包括 BH3 在内的新型药物的益处维奈托克 (Venclexta) 或 navitoclax 等模拟物、daratumumab (Darzalex) 等抗体和检查点抑制剂，以及为这些疗法的未来发展提供信息的耐药机制。

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