为什么乐伐替尼仑伐替尼(Lenvatinib)对很多肝癌患者无效？

为什么乐伐替尼对很多肝癌患者无效？乐伐替尼是目前公认的肝癌一线靶向治疗药物，但是有研究表明，近80%的肝癌患者对乐伐替尼的治疗无效。为什么会出现这种状况？

近日在Nature上发表的一篇名为《EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib》的文章有了新发现。研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可提高肝癌细胞对乐伐替尼的药物敏感性。

进一步的分子机制研究显示，乐伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，从而导致即使在乐伐替尼持续用药的情况下，肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。

随后，研究人员通过构建小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型，进一步证实，联合应用靶向药物乐伐替尼和EGFR靶向药吉非替尼，对于高表达EGFR的肝癌具有非常显著的治疗效果。

而且该研究还表明：与乐伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后，肿瘤中NK细胞和CD8阳性T细胞的浸润明显增强，这两种细胞都有杀伤肿瘤的能力；而肿瘤相关巨噬细胞比例显著降低，这种细胞会抑制免疫系统的肿瘤杀伤能力，所以是越少越好。

索拉非尼与乐伐替尼类似，同样通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα、KIT和RET等多个受体酪氨酸激酶来发挥作用。但此前一项国际多中心III期临床试验SEARCH结果却显示，索拉非尼联合EGFR抑制剂厄洛替尼治疗晚期肝癌未见明显获益。

据此，研究人员推测，乐伐替尼可能是通过抑制FGFR与EGFR抑制剂发挥协同致死效应，并且他们证实FGFR特异性抑制剂BGJ398和AZD4547，与EGFR抑制剂联用具有同样的协同效应，进一步验证了这一假设。上述发现和研究结果有望为肝癌的治疗提供新的思路。