CTLA-4 抑制剂 AGEN1181 在经过大量预处理的晚期实体瘤中显示出早期活性

　　根据 1/1b 期 Agenus C-800-01 试验 (NCT03860272) 的数据，下一代 CTLA-4 抑制剂 AGEN1181 作为单药治疗和与巴斯蒂利单抗联合治疗的晚期实体瘤患者均表现出临床活性) 在2021 年 SITC 年会上提出。

　　截至 2021 年 9 月 17 日的数据截止日期，4 名接受 AGEN1181 作为单药治疗的患者实现了确认的客观治疗反应;这包括 1 名微卫星稳定 (MSS) 子宫内膜癌患者的完全缓解 (CR)，1 名胰腺癌患者、1 名 PD-1 难治性宫颈癌患者和 1 名 PD-患者的部分缓解 (PR) 1-难治性黑色素瘤。值得注意的是，3 名应答者表达了低亲和力 FcγRIIIA 受体，这与对第一代 CTLA-4 抑制剂缺乏应答有关。

　　当以至少 1 mg/kg 的剂量给药并与 balstilimab 搭配使用时，超过 60% 的可评估患者实现了疾病控制。具体而言，在 20 名可评估的 MSS 结直肠癌 (CRC) 患者中，3 名患者获得了 PR，1 名患者获得了未经证实的 PR。10 名患者病情稳定，其中 1 名患者的肿瘤负荷减少了 27%。MSS CRC 患者的疾病控制率 (DCR) 为 70%。

　　在接受至少 1 mg/kg AGEN1181 加 balstilimab 的 9 名卵巢癌患者中，DCR 为 56%;3 名患者达到 PR，2 名患者病情稳定，1 名患者的肿瘤负荷减少了 28%。在 3 名接受单药或更低联合给药的 MSS 子宫内膜癌患者中，DCR 为 100%，报告了 1 例 CR 和 2 例 PR。

　　“AGEN1181 作为单一疗法并与 balstilimab 联合在免疫原性较差的肿瘤(如 MSS-CRC、子宫内膜癌和卵巢癌)患者中显示出有希望的活性;这些是传统上对单药抗 PD-1/PD-L1 治疗反应不佳的肿瘤类型，”凯克大学医学院 I 期项目主任兼临床医学副教授 Anthony El-Khoueiry 医学博士南加州，在一份新闻稿中说。2“重要的是，多个反应者表达了低亲和力的 FcγRIIIA 受体，这一特征使他们不太可能对第一代 CTLA-4 抗体产生反应。总之，这突出了 AGEN1181 通过克服已批准免疫疗法的局限性来满足当前治疗领域未满足的医疗需求的潜力。”

　　AGEN1181 是 Fc 增强型抗 CTLA-4 单克隆抗体。Fc 优化允许覆盖所有 FcγRIIIA 多态变体，并通过靶向表达低亲和力等位基因的患者同时增强对具有高亲和力等位基因的患者的益处来扩大益处。该药物具有以下优势：扩大对免疫原性较差的肿瘤类型的反应，消除导致免疫治疗耐药的重要因素，产生持久的抗肿瘤免疫和疾病控制，并提高安全性。

　　该试验共招募了 116 名对标准疗法无效的晚期实体瘤患者。所有患者均已接受至少 1 种先前的治疗。允许先前使用 PD-1 抑制剂进行治疗。

　　在试验的剂量递增部分，单药治疗队列中的患者每 3 周静脉注射 0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg 和 3.0 mg/kg 的 AGEN1181 或每 6 周 1.0 mg/kg 或 2.0 mg/kg。联合队列中的患者每 6 周以 0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg 或 2.0 mg/kg 静脉注射 AGEN1181，并每 2 周以 3 mg/kg 静脉注射 balstilimab。在试验的剂量扩展部分，每 5 周给予 AGEN1181 1.0 mg/kg 或 2.0 mg/kg 剂量加上每 2 周 3 mg/kg balstilimab。

　　值得注意的是，允许交叉到组合臂。

　　研究参与者的中位年龄为 62 岁(范围，28-82)，64.7% 的患者的 ECOG 体能状态为 1。此外，28.4% 的患者患有 CRC，12.9% 患有卵巢癌，6.0% 患有肝细胞癌， 6.0% 患有血管肉瘤，5.2% 患有胰腺癌，41.4% 患有归类为其他的肿瘤。值得注意的是，58.6% 的患者(n = 68)接受了 3 种或更多的既往治疗，31.​​0% 的患者之前接受过 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗。

　　最终，44 名患者接受了 AGEN1181 单药治疗，85 名患者接受了该药物与 balstilimab 的联合治疗。

　　药理学数据表明，血清 AGEN1181 终末消除半衰期为 13.4 天，药物的清除似乎与剂量、治疗持续时间、给药频率或与巴斯蒂利单抗的共同给药无关。此外，AGEN1181 和 balstilimab 抗药抗体频率较低 (3%)，并且没有证据表明对药物暴露有影响。

　　除了 AGEN1181 单药治疗和 AGEN1181/balstilimab 联合治疗中显示的临床活性之外，El-Khoueiry 表示，与之前的 CTLA-4 抑制剂相比，该药物与其设计一致，以提高安全性。

　　在单一疗法或联合给药队列中均未达到最大耐受剂量。在单药治疗和联合治疗组中，97.4% 的患者(n = 113/116)经历了至少 1 次治疗中出现的不良反应 (AE)。此外，55.2% 的患者报告治疗后出现严重 AE，80.2% 出现治疗相关 AE。此外，61.2% 的患者出现 3 至 5 级 TEAE，48.3% 的患者出现 3 至 5 级严重 AE，20.7% 的患者出现 3 至 5 级 TRAE。

　　在经历 3 级或更高 TRAE 的患者中，最常见的毒性包括疲劳 (2.9%)，其次是急性肾损伤、贫血、双血细胞减少、精神错乱、食欲下降、脱水、小肠结肠炎感染、低血压、输液相关反应、大肠穿孔、淋巴细胞计数减少、恶心、口腔炎和呕吐(各 1.0%)。报告了两个 5 级治疗相关毒性;这些包括未经手术治疗的肠穿孔和慢性结肠炎。

　　最常见的免疫相关毒性包括腹泻/结肠炎(任何级别，42.2%;3 至 5 级，10.8%)、丙氨酸转氨酶升高(任何级别，3.9%)、天冬氨酸转氨酶升高(任何级别，3.9%)、皮疹(任何级别，23.5%;3 至 5 级，2.0%)、肾上腺功能不全(任何级别，2.0%)、甲状腺功能减退(任何级别，4.9%)和甲状腺功能亢进(任何级别，2.9%)。值得注意的是，没有报告与免疫相关的垂体炎、肺炎或高度肝炎。

　　16% 的患者因毒性而停止治疗;12% 这样做是因为腹泻或结肠炎。此外，31% 的患者接受了相当于每日治疗的 40 mg/kg 或更多的泼尼松，其中 92% 的病例是由于腹泻。

　　“与其设计一致，安全性优于同类产品，”El-Khoueiry 总结道。“MSS 结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌以及黑色素瘤的关键 2 期项目正在进行中。

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