恩西地平/Azacitidine Combo 在 IDH2 突变型 AML 中显示出早期、有前景的活性

　　根据 1b/2 阶段的结果，在新诊断的IDH2突变型急性髓系白血病 (AML)患者中，与单独使用阿扎胞苷相比，恩西地平(Idhifa) 和阿扎胞苷 (Onureg) 的组合具有良好的耐受性，并显着提高了缓解率AG221-AML-005 试验 (NCT02677922) 发表在Lancet Oncology 上。

　　研究结果显示，在接受恩西地平加阿扎胞苷联合治疗的患者中，总缓解率 (ORR) 为 74% (95% CI, 61%-84%) vs 36% (95% CI, 20%-55 %) 仅接受阿扎胞苷的患者(优势比 4.9;95% CI，2.0-11.9;P=.0003)。

　　研究作者写道：“恩西地平加阿扎胞苷的联合治疗是安全的，通常耐受性良好，并且对这些不适合强化化疗的IDH2突变型 AML老年患者具有抗白血病活性。”“联合治疗组的总缓解率和完全缓解率比单独使用阿扎胞苷组高 2 倍以上，是新诊断 AML 患者使用恩西地平单药治疗的两倍多，表明大于加成结合这些药物时的效果。”

　　对于 AML 患者，清髓性强化化疗诱导是适合接受它的患者的标准护理初始治疗。对于那些不适合这种方法的人，低强度策略，如低剂量阿糖胞苷、低甲基化剂如维奈托克 (Venclexta)、glasdegib (Daurismo);和其他针对FLT3、IDH1或IDH2突变患者的靶向治疗是可用的选择。

　　恩西地平是一种口服小分子 IDH2 抑制剂，已被证明可抑制 2-羟基戊二酸浓度并抑制突变 IDH2 蛋白的功能获得活性。根据1/2 期 AG221-C-001 试验(NCT01915498)的结果，FDA 于 2017 年批准了该药物用于治疗复发性或难治性IDH2突变的 AML患者。该研究招募了 345 名患有IDH2突变的血液系统恶性肿瘤的患者，其中 39 名患有未经治疗的新诊断 AML，他们不适合进行强化化疗。结果显示，恩西地平单药治疗的 ORR 为 31%(95% CI，17%-48%)，中位总生存期为 11.3 个月(95% CI，5.7-15.1)。

　　阿扎胞苷是一种低甲基化剂和 DNA 甲基转移酶抑制剂，已被证明可以促进新诊断的 AML 患者的临床反应并提高其生存率。使用该药物治疗与适度的形态学反应率以及大约 10 至 12 个月的中位总生存期 (OS) 相关。

　　与单独使用阿扎胞苷相比，在体外联合使用恩西地平和阿扎胞苷已被证明可以增强细胞凋亡，并且与血红蛋白的显着增加以及白血病干细胞和祖细胞群的减少有关。因此，作为研究 1b 期部分的一部分，研究人员试图检查单独组合的安全性、活性和推荐剂量，并作为 2 期部分的一部分与阿扎胞苷单药治疗进行比较。

　　AG221-AML-005 是一项多中心、开放标签、1b/2 期研究，在美国、德国、加拿大、英国、法国、西班牙、澳大利亚、意大利等 12 个国家的 43 个临床中心进行。荷兰、葡萄牙、瑞士和韩国。符合条件的患者是 18 岁或以上的新诊断的IDH2突变型 AML，ECOG 体能状态为 0 至 2。患者必须不适合接受强化化疗。

　　在研究的 1b 期部分，恩西地平以每天 100 毫克或 200 毫克的 2 个剂量与每天 75 毫克/平方米的皮下注射阿扎胞苷联合进行检查。恩西地平 在连续 28 天的治疗周期中口服给药，并在每个 28 天周期的第 1 天至第 7 天皮下注射阿扎胞苷。恩西地平的剂量递增遵循标准的 3 + 3 研究设计，并在第一个治疗周期期间评估接受一个或多个恩西地平剂量的患者的剂量限制性毒性。第 2 阶段的推荐恩西地平剂量为每天 100 mg。

　　在第 2 阶段，患者按 2:1 随机分配接受恩西地平(每天 100 mg)加阿扎胞苷(75 mg/m2)或阿扎胞苷(75 mg/m2)单药治疗。

　　该研究 1b 期部分的主要终点是安全性、耐受性和推荐的恩西地平2 期剂量。次要终点包括 ORR 和完全缓解率以及部分血液学恢复的完全缓解率。第 2 阶段部分的主要终点是 ORR。

　　第二阶段的次要终点包括完全缓解 (CR) 率;部分血液学恢复的 CR 加 CR 率;红细胞、中性粒细胞或血小板谱系的血液学改善率;响应 TTR 的时间;DOR 反应持续时间;达到 CR 的时间加上部分血液学恢复的 CR;CR 持续时间加上 CR 部分血液学恢复;无事件生存;操作系统;和 1 年 OS 率。

　　从 2016 年 6 月到 2018 年 8 月，对 322 名新诊断的 AML 患者进行了资格评估，130 名患者参加了该研究。在这些患者中，107 人患有IDH2突变型 AML。在中期分析的数据截止时，24 名患者仍在接受分配的治疗，6 名在 1b 期剂量发现部分接受了依那西替尼加阿扎胞苷，2 期的 101 名患者被随机分配到联合治疗(n = 68)或仅阿扎胞苷(n = 33)。

　　在研究的 1b 期部分包括的 6 名患者中，中位年龄为 68 岁(范围，65-76 岁)。大多数患者为女性 (67%)，有 Arg140IDH2突变 (67%)，ECOG 体能状态为 1 (83%)。所有患者都具有中等细胞遗传学风险状态 (100%)，患者不适合强化治疗的最常见原因包括年龄 (100%) 和合并症 (67%)。

　　在研究的第 2 阶段部分包括的 101 名患者中，中位年龄为 75 岁(范围，71-78 岁)。大多数患者为男性 (53%)，有 Arg140IDH2突变 (74%)，ECOG 体能状态为 1 (57%)。大多数患者具有中等细胞遗传学风险状态 (84%)，患者不适合强化治疗的最常见原因包括年龄 (71%) 和合并症 (36%)。

　　来自该研究 1b 期部分的其他数据显示，恩西地平加阿扎胞苷的组合在恩西地平的 100 mg 和 200 mg 剂量水平下均具有良好的耐受性，并且整体安全性与每种药物作为单一疗法的安全性一致。1b 阶段的中位治疗持续时间为 11 个周期(范围，5-30 个)，ORR 为 67%(n = 4/6)，包括 3 个(50%)完全缓解(CR;100 mg 队列中的 1 个)和 200 毫克队列中的 2 名)，100 毫克队列中的 1 名具有 CR，但血细胞计数不全。此外，每个给药队列中 67% 的患者获得 CR 或完全缓解，部分血液学恢复。

　　就 1b 期部分的安全性而言，6 名患者出现不良反应 (AE)，被认为可能与恩西地平、阿扎胞苷或两者的治疗有关。最常报告的 AE 是恶心 (n = 4/6)、高胆红素血症 (n = 2/6)、腹泻 (n = 2/6)、疲劳 (n = 2/6)、中性粒细胞减少 (n = 2/6) 、血小板减少症 (n = 2/6) 和呕吐 (n = 2/6)。超过 1 名患者报告的 3/4 级治疗相关 AE 为中性粒细胞减少症 (n = 2/6)、血小板减少症 (n = 2/6) 和高胆红素血症 (n = 2/6)。在任一给药队列中均未报告剂量限制性毒性。

　　该研究第 2 阶段的其他数据显示，接受联合治疗的患者的中位随访时间为 14.9 个月(范围，8.7-20.0)，单独接受阿扎胞苷治疗的患者的中位随访时间为 13.7 个月(范围，9.2-24.6)。此外，在数据截止时，联合治疗组 69% 的患者和仅阿扎胞苷组 97% 的患者已停止治疗。

　　联合组患者的 CR 率为 54%(95% CI，42%-67%)，而阿扎胞苷组为 12%(95% CI，3%-28%)。此外，联合组的 CR 或部分血液学恢复的 CR 率为 57%，而阿扎胞苷组为 18%。联合组中血细胞计数不全或血小板恢复的 CR 率为 9%，而阿扎胞苷组为 18%。

　　每个研究组中 6% 的患者实现了部分缓解，联合组中 19% 的患者病情稳定，而阿扎胞苷组中为 48%。联合组首次反应的中位时间为 1.9 个月(范围 1.1-3.9)，而阿扎胞苷组为 3.6 个月(范围 1.9-4.4)。CR 时间分别为 5.4 个月(范围，3.8-7.6)和 4.4 个月(3.8-5.6)。

　　联合组的中位 DOR 为 24.1 个月(95% CI，10.0-未达到 [NR])与 9.9 个月(95% CI，5.5-13.6)。CR 的中位持续时间分别为 NR(95% CI，7.7-NR)和 12.7 个月(95% CI，11.7-NR)。

　　在数据截止时，联合治疗组 24% 的患者和阿扎胞苷组 58% 的患者出现复发或进展，分别有 58% 和 40% 的患者持续缓解至少 12 个月。

　　联合治疗组达到 CR 加 CR 和部分血液学恢复的中位时间为 4.6 个月(范围，2.3-6.7)，而仅阿扎胞苷组为 3.8 个月(范围，3.5-5.4)。此外，联合组的 CR 加 CR 和部分血液学恢复的中位持续时间为 NR(95% CI，10.2-NR)，而仅阿扎胞苷组为 14.6 个月(95% CI，3.7-NR)。

　　在安全性方面，恩西地平和阿扎胞苷联合用药的耐受性普遍良好，联合用药组 91% 和仅阿扎胞苷组 81% 的患者出现治疗相关 AE。联合组中最常见的 1/2 级 AE 是恶心 (49%)、呕吐 (29%) 和腹泻 (21%)。此外，联合治疗组报告的最常见的 3/4 级 AE 是中性粒细胞减少症 (37%)、血小板减少症 (37%) 和贫血症 (19%)。

　　研究作者写道：“联合用药组 68 名患者中有 28 名 (41%) AEs 导致恩西地平、阿扎胞苷或两者同时使用，而仅阿扎胞苷组 32 名患者中有 9 名 (28%) 中断了阿扎胞苷治疗” .“五名 (7%) 患者因不良事件停止联合治疗。”

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