塞利尼索（Selinexor）促进复发/难治性 DLBCL 的深度、持久反应

　　在对不适合自体干细胞移植 (ASCT) 的复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者进行的 IIb 期 SADAL 研究中，塞利尼索单药治疗诱导了深度和持久的反应。在该疾病的生发中心 B 细胞 (GCB) 和非 GCB 亚型中都观察到了反应。

　　参加 SADAL(塞利尼索治疗弥漫性侵袭性淋巴瘤)的患者的总缓解率 (ORR) 为 29.6%，完全缓解率 (CR) 为 9.6%。在美国血液学会会议上，医学博士 Marie Maerevoet 报告说，GCB 亚型患者的缓解率为 34.0%，非 GCB 亚型患者的缓解率为 21.1%。1

　　整体意向治疗 (mITT) 组的中位总生存期为 9.1 个月，达到 CR 或部分缓解 (PR) 的患者改善至 29.7 个月。

　　比利时布鲁塞尔 Jules Bordet 研究所高级研究员 Maerevoet 说，该人群的治疗选择有限，预后很差。2018 年 11 月，FDA 根据 SADAL 的结果为这些患者授予了塞利尼索的快速通道指定。

　　“这些患者的预期寿命只有 3 个月，”她说。“该患者群体对塞利尼索的反应令人鼓舞，并突出了塞利尼索作为复发/难治性 DLBCL 患者新治疗选择的潜力。”

　　塞利尼索是输出蛋白 1 (XPO1) 的口服选择性抑制剂，XPO1 是肿瘤抑制蛋白和 eIF4E 结合的癌蛋白 RNA 的主要核输出蛋白。通过塞利尼索 抑制 XPO1 可促进 eIF4E 的核定位和与非霍奇金淋巴瘤相关的肿瘤抑制蛋白的激活，包括 p53、p21 和 IκBα，同时减少 c-Myc 和 Bcl-2 癌基因。

　　SADAL 是一项开放标签、随机 IIb 期研究，比较了 60 毫克与 100 毫克、每周两次、28 天周期的塞利尼索单药治疗。符合条件的患者接受了 2 到 5 种先前的治疗方案，那些在先前治疗中获得 CR 或 PR 的患者在加入 SADAL 之前需要 8 周的洗脱期。

　　“2017 年的中期分析表明，100 毫克塞利尼索的耐受性不如具有相似功效的 60 毫克，”Maerevoet 说。“该研究被修改为以 60 毫克 塞利尼索的剂量作为单臂继续进行。”

　　mITT 组包括因毒性或疾病进展而停止使用塞利尼索或已死亡的患者。mITT 群体形成了主要分析群体并用于功效的探索性分析。

　　截至 2018 年 11 月 15 日，共有 129 名患者入组。他们的中位年龄为 67 岁(范围，35-87)，诊断 DLBCL 的中位时间为 2.1 年(范围，<1-16.2)。患者接受了中位数为 2 线的先前治疗(范围，1-6)，31% 的患者曾接受过移植。60 名患者为 GCB 亚型，63 名患者为非 GCB，5 名未分类。

　　根据修订后的国际预后指数(2% 为非常好，7% 为未知)，患者在预后良好 (45%) 和预后不良 (46%) 之间平均分配。已经评估了 115 名患者的反应。

　　除了 11 名获得 CR 的患者外，23 名 (20.0%) 获得 PR，8 名 (7.0%) 病情稳定 (SD)。在 34 名响应者中，中位响应持续时间 (DOR) 为 9.2 个月(95% CI，4.9-23.0)。达到 CR 的患者的中位 DOR 为 23.0 个月(95% CI，4.9-23.0)，PR 患者的中位 DOR 为 7.8 个月(95% CI，2.8-NE)。

　　获得 CR 的 11 名患者中有 7 名仍在接受治疗。46 名具有基线后反应读数的患者肿瘤负荷减少。

　　在 GCB 亚型患者中，5 名 (9.4%) 获得 CR，13 名 (24.5%) 获得 PR，5 名 (9.4%) 获得 SD。在非 GCB 亚型的患者中，相应的发生率分别为 10.5%、10.5% 和 5.3%。

　　最常见的非血液学治疗相关不良事件 (TEAE) 是胃肠道和全身性不良事件，包括恶心 (50%)、疲劳 (35.9%)、厌食 (32.0%)、呕吐 (22.7%)、腹泻 (21.9%) 和体重减轻(21.1%)。其中绝大多数是 1/2 级。观察到的血液学 TEAE 为血小板减少症(总计 49.2%;35.2% 3/4 级)、贫血(总计 28.1%;11.0% 3/4 级)和中性粒细胞减少症(总计 25.8%;20.3% 3/4 级)。

　　2018 年 10 月，FDA 授予 selinexor 用于治疗五难治性多发性骨髓瘤患者的新药申请(NDA)优先审评。根据《处方药用户收费法》，FDA 计划在 2019 年 4 月 6 日之前对申请做出决定。

　　NDA 是基于 IIb 期 STORM 研究的数据，该研究检查了 selinexor 和地塞米松的组合。在 2018 年 SOHO 年会上公布的最新研究结果表明，该组合与五难治性疾病患者的 ORR 为 26.2% 和中位总生存期为 8.6 个月。

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