Belzutifan 对 von Hippel-Lindau 病相关肾癌患者产生强烈反应

　　由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心研究人员领导的 II 期试验结果表明，用 belzutifan(一种缺氧诱导因子 (HIF)-2a 小分子抑制剂)治疗肾细胞癌患者取得了很强的临床活性(RCC) 和与 von Hippel-Lindau (VHL) 病相关的非肾细胞癌肿瘤。该研究今天发表在新英格兰医学杂志上。

　　中位随访 21.8 个月后，RCC患者的客观缓解率为49%。此外，92% 的患者的目标病灶缩小。在 24 个月时，无进展生存的患者百分比为 96%。

　　Belzutifan 最初称为 MK-6482，根据先前报告的该试验结果，于 2021 年 8 月 13 日获得美国食品和药物管理局的批准。这是 FDA 批准的第一个 VHL 疾病疗法。

　　“von Hippel-Lindau 病患者有患多种癌症的风险，需要重复手术来控制他们的肿瘤，”首席研究员、泌尿生殖医学肿瘤学教授 Eric Jonasch 医学博士说。“这些结果深刻地改变了我们管理 VHL 疾病患者的方式，并将为大多数 VHL 患者带来有影响的益处。”

       VHL 疾病相关癌症的治疗代表了一个重大的未满足需求

　　VHL 疾病是由VHL基因的罕见遗传突变引起的，并且与在多个器官中形成的肿瘤有关。其中一些肿瘤是良性的，但它们会生长并对器官造成损害。VHL 还可导致肾脏或胰腺中的癌性肿瘤。RCC 影响了大约 40% 的 VHL 患者，并且是这些患者中疾病相关死亡的最常见原因之一。

　　该VHL基因突变导致细胞失去自己的能力，以正确的氧气水平响应，导致HIF蛋白的积累。这个过程错误地表明细胞缺氧，导致血管形成并推动肿瘤生长。在超过 90% 的散发性 RCC 肿瘤中也观察到 VHL 肿瘤抑制蛋白的失活。Belzutifan 直接靶向 HIF-2a，阻止癌细胞生长、扩散和异常血管发育。

　　VHL 疾病相关肾肿瘤的治疗包括积极监测，直到肿瘤大于 3 cm 需要手术以预防转移性疾病。重复的外科手术会带来严重的并发症，因为许多患者会出现肾功能不全。手术不能治愈 RCC 患者的 VHL 疾病，但旨在防止因转移性肾癌而导致的死亡。

　　“这项试验中有一半的患者有客观反应，几乎所有患者的病灶大小都有所减少，”乔纳施说。“患有 VHL 的患者能够拥有更好的生活质量，因为这种疗法可以延迟或避免手术的需要。”

试验为 VHL 相关肾癌提出了有希望的新治疗方案

　　单臂临床试验在美国、丹麦、法国和英国的 11 个中心招募了 61 名患者。该研究招募了具有 VHL 病种系突变诊断、既往未接受过全身性癌症治疗、可测量的非转移性 RCC 肿瘤和东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1 的成年患者。

　　患者每天口服一次belzutifan，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或决定退出。在筛选时和之后每 12 周评估肿瘤大小。没有患者在治疗期间出现疾病进展，54 名患者 (89%) 仍在接受治疗。

　　大多数治疗相关的不良事件 (AE) 的严重程度为 1 级或 2 级。最常见的不良事件是贫血 (90%) 和疲劳 (66%)。没有发生与治疗相关的不良事件导致的死亡。

　　在 77% 的 VHL 相关胰腺病变患者和 30% 的 VHL 相关中枢神经系统血管母细胞瘤患者中也观察到了反应。在基线时患有视网膜血管母细胞瘤的 12 名患者中，100% 被评为显示改善。

　　“这些数据表明 HIF-2a 抑制为 VHL 相关肾细胞癌和其他 VHL 相关肿瘤患者提供了一种有效的治疗选择，其副作用可控，”乔纳施说。“我很高兴能够为等待新选择已久的患者提供这种有影响力的疗法。”

　　该试验因缺乏对照组和样本量小而受到限制。Jonasch 解释说，由于 VHL 疾病没有获批的非手术治疗方案，因此设计随机对照试验是一项伦理挑战。未来的研究可能包括测试这种治疗是否可以预防 VHL疾病患者新病变的发展。

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