暴露-反应分析强调了鲁比卡丁（Lurbinectedin） 在 SCLC 中的最佳剂量

　　根据在治疗期间进行的暴露-反应分析的结果，发现每 3 周给予 3.2 mg/m2 的 鲁比卡丁 (Zepzelca) 在小细胞肺癌 (SCLC) 患者群体中具有良好的风险/获益特征。 2 期 B-005 试验 (NCT02454972)。

　　为了分析的获益风险比，在每个 3 周周期的第 1 天或第 1 天和第 8 天的 2 种可能的剂量方案中给予患者 0.02 mg/m2 和 6.9 mg/m2 之间的剂量。3.2 mg/m2 的剂量被确定为达到未结合血浆浓度-时间曲线 (AUCu) 下中值面积 1400 ng.h/L 的最佳剂量，这是鲁比卡丁值范围的中点治疗导致最大的风险/收益比。

　　“这种综合暴露-反应分析表明，鲁比卡丁暴露与疗效和安全性结果显着相关。最大 [总体反应率;ORR]和[总体生存率;在 AUCu 患者中发现 OS] 分别约为 1400 ng.h/L 和 1000 ng.h/L，这可能表明 ORR 是与治疗更直接相关的结果，因此更依赖于 AUCu，而 OS 可能是在用鲁比卡丁治疗后，受其他因素的影响更大，”该研究的研究人员写道。

　　在该研究中，99 名患者接受了单药鲁比卡丁进行疗效分析;此外，644 名接受单一疗法的实体瘤患者纳入了暴露安全性分析。总共使用了 755 名接受一系列鲁比卡丁剂量的患者的 9176 血浆浓度。

　　研究人员确定了鲁比卡丁总血浆浓度的时间过程，其初始半衰期为 8 至 9 分钟，随后的半衰期较慢，为 1.9 小时，终末半衰期为 51 小时。第二阶段是整个 AUC 的主要部分。在浓度-时间曲线下的鲁比卡丁总血浆面积 (AUCtot) 的中值范围为 493 μg.h/L(范围，176-1083)，并且 AUCu 在 3.2 时为 1400 ng.h/L(范围，433-3136)毫克/平方米剂量。

　　化疗敏感性和耐药性 SCLC 患者的最大 ORR 分别为 69.1%(95% CI，49.3%-83.8%)和 18.1%(95% CI，7.7%-37.1%)，达到 95%相应 AUCu 高于 1337 和 1433 mg.h/L 的置信区间。

　　耐药性 SCLC 患者在第一和第二至第四四分位数的中位 OS 时间分别为 3.81 个月(95% CI，0.92-4.37)和 6.24 个月(95% CI，4.27-8.08)，而敏感 SCLC 患者的中位 OS 时间分别为7.26 个月(95% CI，3.22-7.79)和 15.90 个月(95% CI，10.87-19.29)的时间。Cox 回归分析包括化疗敏感性和 AUCu 作为连续变量，风险比分别为 0.22(95% CI，0.12-0.39)和 0.41(95% CI，0.23-0.72)。对这两个变量的分析转化为耐药与敏感疾病患者的死亡风险高 4.6 倍，而每单位 AUCu 增加的死亡风险则低 2.5 倍。

　　在推荐剂量和 20% 剂量减少 2.6 mg/m2 和 2.0 mg/m2 时，4 级中性粒细胞减少症的发生率预计将在 2.6 mg/m2 时降低至 11.3%(95% CI，11.2%-11.4%)和 7.5% (95% CI, 7.4-7.7) 在 2.0 mg/m2 对比 16.5% (95% CI, 16.4%-16.6%) 在 3.2 mg/m2 观察到。

　　研究人员总结道：“在 lurbinectedin 治疗过程中，一两次连续减少 20% 的剂量足以管理发生严重骨髓抑制发作的患者。”

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