维奈托克/Navitoclax 方案对淋巴母细胞淋巴瘤和 ALL 有效、安全

　　I 期数据显示，BCL-2 抑制剂维奈托克 (Venclexta) 和研究性小分子抑制剂 navitoclax (ABT-263) 联合化疗在复发/难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 或淋巴母细胞淋巴瘤患者中表现出令人鼓舞的反应和耐受性。二)。

　　在 SOHO 年会上提出的小型研究中，发现该方案在成人复发/难治性 ALL 或淋巴母细胞淋巴瘤 LL 中的客观反应率为 66.7%。19 名患者中有 5 名获得完全缓解 (CR)，1 名患者获得部分缓解 (PR)。

　　此外，4 名 CR 患者患有 B 细胞 ALL，1 名患者患有 T 细胞疾病。两名 CR 患者未检测到微小残留病灶 (MRD)。

　　“根据 9 名患者的初步数据，该组合似乎对接受多线治疗(包括移植和 CAR T 细胞治疗)的复发/难治性 ALL 患者有效，”第一作者、血液学/肿瘤学医学博士 Andrew Hantel 说。芝加哥大学医学院研究员。

　　维奈托克是一种高度选择性的 BCL-2 抑制剂，而 navitoclax 是一种研究性、口服生物可利用的 BCL-2、BCL-XL 和 BCL-W 小分子抑制剂。研究人员假设，维奈托克与低剂量 navitoclax 联用可以提高疗效，同时最大限度地减少以前用标准剂量 navitoclax 单药治疗观察到的剂量限制性毒性。在 2010 年发表的结果中，navitoclax 与复发/难治性淋巴恶性肿瘤患者的剂量限制性支气管炎、胸腔积液、转氨酶升高、血小板减少和心律失常相关。2

　　为了评估该组合的安全性和有效性，研究人员在美国 15 个学术中心招募了年龄≥4 岁、体重≥20 kg 的患者参加开放标签、剂量递增研究 (NCT03181126)。患者在第 1 天及以后每天口服维奈托克，体重调整剂量为 200 毫克当量，此后为 400 毫克当量。从第 3 天开始，体重 ≥ 45 kg 的患者每天接受 25 mg、50 mg、100 mg 的 navitoclax，而那些 <45 kg 的患者接受 25 mg 或 50 mg。治疗持续2个周期。

　　研究人员可以自行决定给予化疗(第9 天和第 22 天使用1250 IU/m2PEG-天冬酰胺酶;每周 1.5 mg/m2 长春新碱;20 mg/m2分开的每天两次的地塞米松)。ALL 患者在第 8、36 和 57 天接受评估，而 LL 患者在第 36 和 85 天接受评估。

　　患者的中位年龄为 29 岁(范围，19-45)，8 名患者为男性。所有患者都曾接受过既往治疗，其中 2 名患者之前接受过 5 次以上的治疗。两名患者之前接受过干细胞移植。5 名患者患有前 B-ALL，2 名患有早期 T 细胞前体 ALL，2 名患有髓质 T 细胞 ALL。

　　截至 2018 年 6 月 1 日(数据截止)，患者已接受研究 0.6 至 5.8 个月。三名患者，1 名 PR 和 2 名病情稳定，尚未达到当天评估。在 7 名应答者中，3 名仍在接受治疗。

　　研究中没有记录到 4 级不良事件 (AE)。3 级恶心和呕吐各发生 1 例 (11%)，3 级疼痛和背痛各发生 2 例 (22%)。大多数 AE 为 1 级，最常见的是肌肉痉挛 (44%)。

　　已观察到两例死亡，一例是由于进展，另一例是由于与研究药物无关的 AE。

　　“维奈托克和 navitoclax 与化疗的组合具有良好的耐受性，没有任何意外的不良事件，”Hantel 说。“导致治疗中断的最常见不良事件是恶心和呕吐。唯一的剂量限制毒性是由于长期的骨髓抑制。”

　　6 月，FDA 批准了 维奈托克用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者，无论是否有 17p 缺失，至少接受过 1 次既往治疗。BCL-2 抑制剂现在也被批准与 rituximab (Rituxan) 联合用于同一患者群体。

　　该批准基于 III 期 MURANO 试验，其中维奈托克加利妥昔单抗未达到中位随访 23 个月的中位无进展生存期，而苯达莫司汀为 18.1 个月(95% CI，15.8-22.3)加利妥昔单抗(HR，0.19;95% CI，0.13-0.28;P<.0001)。总体反应率分别为 92% 和 72%。

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