尼拉帕利/Pembrolizumab 组合在复发性、进展性 TNBC 中有效

　　一项初步前瞻性研究显示，半数转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者在接受聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂和抗 PD-1 药物联合治疗后实现了疾病控制。

　　总体而言，46 名可评估患者中有 13 名对尼拉帕利 (Zejula) 和派姆单抗 (Keytruda) 治疗有客观反应。另有 10 名患者病情稳定。在种系BRCA突变以外的患者中观察到临床活性

　　正如在芝加哥举行的 ASCO 年会上报告的那样，通过使用较低的起始剂量，尼拉帕利相关的血小板减少症被最小化，并且免疫介导的不良事件 (AE) 的发生率不会因添加 PD-1 抑制剂而增加或恶化，伊利诺伊州。

　　俄亥俄州克利夫兰大学医院案例医学中心的肿瘤学家 Shaveta Vinayak 医学博士说：“这种组合为晚期三阴性乳腺癌患者带来了有希望的、持久的抗肿瘤活性。”“在BRCA野生型和BRCA突变型癌症患者中观察到了临床活性。中位持续时间尚未达到，5 名患者的长期临床获益持续超过 1 年。”

　　几项关于单药 PARP 抑制剂治疗的研究表明，在与种系BRCA突变相关的 TNBC 中具有临床活性，但在其他 TNBC 亚组中没有。PD-1 抑制剂单一疗法在先前治疗过的 PD-L1 阳性 TNBC 中显示出适度的临床活性。

　　Vinayak 说，临床前研究表明 PARP 抑制剂和抗 PD-1 药物之间存在潜在的协同相互作用，无论BRCA或 PD-L1 表达状态如何。一种潜在的机制解释涉及通过细胞质中异常 DNA 的存在激活干扰素基因 (STING) 通路的刺激物，这是尼拉帕利诱导的未修复 DNA 损伤的残余物。反过来，STING 激活会导致 1 型干扰素的表达和释放增加、γ-干扰素的诱导以及效应 T 细胞的肿瘤内滤过。

　　在涉及复发性或进展性 TNBC 患者的 II 期 TOPACIO 试验中，前瞻性地评估了 TNBC 中 PARP 抑制剂/抗 PD-1 联合治疗的基本原理。符合条件的患者之前接受过不超过 2 线的晚期疾病细胞毒性治疗。排除有抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或 PARP 抑制剂治疗史的患者。

　　治疗包括每天口服 200 毫克尼拉帕利和每 21 天静脉注射 200 毫克派姆单抗。主要终点是客观反应率(ORR)。

　　研究人员共招募了 55 名中位年龄为 54 岁的患者。近 80% 的患者接受过新辅助或辅助细胞毒治疗，38% 的患者既往接受过铂类治疗，35% 的患者既往未接受过晚期 TNBC 治疗。

　　联合治疗导致 3 次完全缓解和 10 次部分缓解，ORR 为 28%。加入 10 名病情稳定的患者后，疾病控制率为 50%(46 名可评估患者中的 23 名)。9 名患者仍在接受治疗：2 名患者获得完全缓解，6 名患者获得部分缓解，1 名患者病情稳定。

　　在可评估生物标志物状态的患者中，15 例具有肿瘤BRCA(tBRCA) 突变，5 例具有同源重组修复 (HRR) 突变(不包括 BRCA 突变)，20 例具有 tBRCA 和 HRR 野生型肿瘤，25 例为 PD-L1 阳性，13 例为PD-L1 阴性。

　　15 名tBRCA突变患者中有9 名有客观反应，另外 3 名患者病情稳定，疾病控制率为 80%。HRR 或 tBRCA 突变的 20 名患者的反应率为 55%，疾病控制率为 80%。25 名 PD-L1 阳性肿瘤患者中有 9 名获得了客观缓解，13 名 (52%) 获得了疾病控制。尚未达到中位反应持续时间。

　　tBRCA突变患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月。20 名 HRR 或 tBRCA 突变患者的中位 PFS 为 6.4 个月。

　　最常见的 AE(所有级别，所有 55 名患者)是恶心 (55%)、疲劳 (42%)、贫血 (31%)、血小板减少 (24%) 和便秘 (20%)。≥3 级 AE 包括贫血 (15%)、血小板减少 (13%) 和疲劳 (7%)。

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