MEK 抑制对组织细胞疾病的高反应率

　　根据在ASH 年会上公布的一项 II 期试验结果，MEK 抑制剂考比替尼(Cotellic) 导致 16 名BRAF突变和野生型组织细胞疾病患者中有 14 名出现客观反应。

　　整体活动包括 9 个完全响应 (CR)。另外两名患者病情稳定 (SD)，临床受益率 (CBR) 为 100%。有反应的患者达到最佳反应的中位时间为 2.6 个月，中位反应持续时间 (DoR) 为 6.6 个月。

　　“单药考比替尼在 Erdheim-Chester 病 (ECD)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (LCH) 和 Rosai-Dorfman 病 (RDD) 中具有强大的活性，无论 BRAF 突变状态如何，”神经肿瘤学家 Eli Diamond 医学博士说在纪念斯隆凯特琳癌症中心。“我们观察到持久的反应，持续治疗长达 20.8 个月，治疗后没有疾病进展。”

　　BRAF 抑制对BRAF突变的组织细胞增生症具有强大而持久的功效。然而，Diamond 说，对于BRAF野生型疾病，尚无相对有效的治疗方法。在 ECD、LCH 和 RDD 中观察到复发性MAP激酶途径改变，为用 MEK 抑制剂治疗提供了基本原理。考比替尼和曲美替尼 (Mekinist) 在野生型 ECD 中的早期经验很有希望，但尚未在前瞻性临床试验中评估 MEK 抑制作用。

　　呈现的 II 期结果来自对组织细胞增生症患者 28 天周期的 21 天每天 60 毫克考比替尼的持续评估。试验方案要求对突变状态未知的患者进行活检。每 8 周通过 FDG-PET 成像和器官特异性成像评估反应。

　　研究人员招募了年龄≥16 岁且患有任何组织细胞肿瘤的患者。符合条件的患者的疾病已被证明对治疗无效、新诊断但有多系统受累，或新诊断为单系统受累和终末器官功能障碍，或被认为不太可能对常规治疗产生反应。

　　患有BRAF突变或野生型疾病的患者符合条件，前提是他们已证明对 BRAF 抑制剂不耐受或无法使用 BRAF 抑制剂。主要终点是最佳总体反应 (BOR)，由 PET 反应标准确定。次要终点包括 RECIST 标准的 BOR、进展时间、无进展生存期、DoR、CBR、总生存期和安全性。

　　反应评估包括多达 5 个目标病变，其最大标准摄取值 (SUVMAX) 是周围正常器官的两倍。完全代谢反应被定义为所有病变对背景 SUV 的正常化。部分代谢反应定义为所有目标病变的 SUVMAX总和相对于背景 SUV比基线降低 50% 以上。

　　疾病进展定义为目标病灶的所有 SUVMAX总和增加 ≥ 50%，但每个目标病灶的 SUV 绝对增加至少 3 个单位，或存在代表明确疾病进展的新的可评估病灶。疾病稳定是指不符合任何其他反应/进展标准的病变。

　　可评估疗效和安全性的 16 名患者包括 4 名 RDD 和 1 名 LCH。鉴定了多种类型的突变，包括BRAF V600E、MAP2K1、MAP2K2、KRAS、CRAF、ARAF和BRAF不确定。患者有不同的治疗史，包括干扰素、阿那白滞素 (Kineret)、类固醇、免疫抑制、化学疗法、放射疗法、威罗菲尼 (Zelboraf) 和未治疗。

　　主要终点评估显示，16 名患者中有 9 名符合 PET/器官特异性 CR 标准，另外 5 名符合部分缓解标准，客观缓解率为 87.5%。其余 2 名患者患有 SD。

　　达到最佳反应的时间范围为 1.8 至 10.8 个月，DoR 范围为 1.0 至 20.8 个月。治疗期间未发生疾病进展。4 名患者停止治疗：1 名死于被认为与治疗无关的肺炎，1 名视网膜静脉阻塞被认为与治疗有关，2 名患者退出一致(1 名寻求其他治疗，1 名因经济困难)。其余 12 名患者继续接受治疗。

　　细胞因子/趋化因子水平的评估显示所有可评估患者(最少 5 名患者)的下降趋势。对患者报告结果的分析显示，焦虑 (P=.007)、抑郁 (P=.003) 和症状严重程度 (P=.02) 较基线显着改善。疼痛评分和整体生活质量没有显着变化。

　　毒性与先前使用考比替尼的经验一致。2 名以上患者未发生 3/4 级不良事件;其中包括贫血、腹泻、呼吸困难、高血糖、低血压、脂肪酶升高、淋巴细胞计数减少和呼吸衰竭各 2 例。

　　五名患者仍使用 60 毫克起始剂量的考比替尼。8 名患者的剂量减至 40 毫克，2 名患者的剂量减至 20 毫克。

　　“安全性和耐受性与考比替尼的其他研究相似，”戴蒙德说。“一名患者因毒性而被移除，但没有因无法忍受的副作用而被移除。考比替尼的最佳持续时间和剂量仍然未知。”

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