探索下一代 BTK 抑制剂在治疗慢性淋巴细胞白血病患者中的应用

　　自从伊布替尼获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)后，追求受体选择性更强的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂成为近年来研发的重点。在已出现的用于治疗 CLL 的新一代 BTK 抑制剂中，泽布替尼是一种有效的、不可逆的 BTK 抑制剂，对 BTK 与脱靶激酶受体的抑制具有显着的选择性。泽布替尼于 2019 年获得加速批准用于其他几种 B 细胞淋巴瘤，例如华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤(在既往接受过至少一种治疗的成人患者中)和复发性或难治性边缘区淋巴瘤(在成人中患有之前接受过至少 1 次抗 CD20 治疗)。

　　泽布替尼还在研究用于治疗 CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)。多项研究探索了泽布替尼治疗 CLL 的潜力。最新发现预计将在本月晚些时候即将举行的美国血液学会 (ASH) 年会上公布。在临床医生等待新数据的同时，前面是几项评估泽布替尼作为单一疗法和与其他药物联合治疗 CLL 的研究的主要发现总结。

       泽布替尼作为单一疗法

　　3 期 ALPINE 试验是一项头对头研究，比较泽布替尼与依鲁替尼在复发性或难治性 CLL 或 SLL 中的疗效(NCT03734016)。4研究人员将大约 600 名患者随机分配接受泽布替尼或依鲁替尼治疗，主要终点为 50 个月时的 ORR。值得注意的次要终点包括 PFS、反应持续时间 (DOR)、治疗失败时间、总生存期 (OS)、患者报告的结果和不良事件的发生率。此外，预后和预测性生物标志物与临床结果之间的相关性是探索性结果。4在 2021 年 6 月的欧洲血液学协会主席研讨会上，对前 415 名患者进行了一项预先计划的中期分析，结果显示，在 15 个月时，泽布替尼与依鲁替尼相比具有显着更高的 ORR(78.3% 对 62.5%，P= .0006)。5在del(11q)和del(17p)患者中，接受泽布替尼治疗的患者的 ORR 为 83.6%，而接受依鲁替尼治疗的患者的 ORR 为 69.1%。泽布替尼还与较高的 12 个月 PFS(94.9% 对 84.0%)和 OS(97.0% 对 92.7%)以及较低的房颤(afib)或扑动发生率(2.5% 对 10.1%，P= .0014)、大出血(2.9% 对 3.9%)和导致停药(7.8% 对 13.0%)或死亡(3.9% 对 5.8%)的 AE。然而，泽布替尼的中性粒细胞减少率略高(28.4% 对 21.7%)。5

　　多中心 3 期 SEQUOIA 试验旨在评估 泽布替尼在存在或不存在del(17p)畸变和先前未治疗的 CLL 或 SLL患者中的疗效和安全性(NCT03336333)。6在队列 1 中，没有del(17p) 的患者随机接受泽布替尼或利妥昔单抗和贝那莫司汀。携带del(17p) 的患者被随机分配到剩余的 2 个队列中，接受泽布替尼单药治疗(队列 2，C 组)或泽布替尼和维奈托克(队列 3，D 组)。6所有结果指标均在 5 年时指定，队列 1 中的治疗组之间的 PFS 作为主要终点;重要的次要结果包括：ORR、OS、DOR 和患者报告的与生活质量相关的结果。2,6安全性结果测量包括经历 AE 和严重 AE 的患者人数。62020 年 4 月报告的中期结果包括 18 个月内分配到 C 组的 109 名患者的数据。2ORR 为 94.5%，在预先指定的人口统计学和基线疾病特征中一致，92.8% 的患者的 DOR 至少为 12 个月。218 个月 PFS 和 OS 的估计率分别为 88.6% 和 95.1%。任何级别的 AE 包括感染 (64.2%)、出血 (26.6%)、瘀伤 (24.8%)、中性粒细胞减少 (18.3%)、腹泻 (15.6%)、恶心 (13.8%)、关节痛 (11.0%) 和疲劳(10.1%)。36.7% 的患者出现严重 AE，需要 6 名患者减少剂量。使用泽布替尼报告的大出血或房颤/扑动率略高于 ALPINE 研究中观察到的比率(分别为 5.4% 和 2.5%;2.8% 和 2.9%)。2结果表明接受泽布替尼治疗的del(17p)患者对 CLL 或 SLL 的疗效良好。

　　SEQUOIA 试验的更新结果将在 2021 年 ASH 年会上公布。

       与泽布替尼的联合试验

　　近年来，靶向 B 细胞淋巴瘤-2 蛋白 (BCL-2)、BTK 和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 的药物已被批准，显着提高了控制 CLL 疾病进展的能力。然而，与这些靶向治疗相关的耐药性仍然是一个挑战。7已经采取了几种策略来最大限度地减少耐药性，包括使用 BCL-2、BTK 和 PI3K 抑制剂的联合治疗、非共价 BTKis、剂量递增以及顺序或固定持续时间的治疗。7,8目前，多项临床试验正在评估泽布替尼与其他药物联合使用，包括 zandelisib(PI3K 抑制剂)和维奈托克(BCL-2 抑制剂)。

　　一项多中心 2 期试验目前正在研究一种称为 BOVen 方案的联合疗法，包括泽布替尼、obinutuzumab 和维奈托克，用于先前未经治疗的 CLL 或 SLL 患者(NCT03824483)。91 年时检测不到最小残留病灶 (MRD) 的反应率是主要终点，可通过外周血或骨髓抽吸物获得。92020 年美国临床肿瘤学会年会报告了 9 个月随访的初步结果，表明 70% 和 62% 的患者在 9 个月时分别达到外周血检测不到 MRD 和骨髓检测不到 MRD。10最常见的 TEAE 包括中性粒细胞减少 (49%)、输液反应 (41%)、瘀伤 (41%)、腹泻 (39%) 和血小板减少 (36%)。10

　　迄今为止的研究结果表明，这种联合方案具有良好的耐受性，并实现了快速检测不到的 MRD。BOVen 试验的其他结果将在 ASH 2021 年会上公布。

　　一项非随机 1b 期研究目前正在研究新型 PI3Kδ 抑制剂 zandelisib (ME-401) 与泽布替尼或利妥昔单抗联合治疗复发或难治性 CLL、SLL 或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的疗效(NCT02914938)。11,12研究设计包括分配到 3 个治疗组中的 1 个的 177 名患者：

　　第 1 组：ME-401 单一疗法

　　手臂 2：ME-401 与利妥昔单抗组合

　　第 3 组：ME-401 联合泽布替尼

　　主要终点包括最小生物有效剂量、最大耐受剂量 (MTD)、剂量限制性毒性以及单药和联合疗法的安全性和耐受性。11单药治疗和联合治疗的各种药代动力学功效参数作为次要指标包括在内。11来自 20 名参与者的研究数据包含在初步结果中，表明 80% 的患者(20 名中的 16 名)对治疗有完全或部分反应。122 名患者出现剂量限制性毒性，其中 1 名患者在再次服用后成功恢复治疗。3 名患者发生了12 种3 级 AE，包括中性粒细胞减少症，其中 1 名患者还患有肿瘤溶解综合征和血小板减少症。12总体而言，联合治疗具有良好的耐受性，并在患者反应率方面产生了有希望的结果。

       未来发展方向

　　考虑到有利的研究数据支持加速批准泽布替尼用于治疗其他 B 细胞恶性肿瘤，研究单药和联合治疗的试验的初步安全性和有效性数据支持其作为 CLL 治疗的替代药物的潜力，并建议首选相对于第一代 BTK 抑制剂的毒性特征。虽然泽布替尼的高级别 AE 发生率有利，但进一步研究与患者生活质量相关的低级别 AE 可能有助于使用 BTK 抑制剂的长期治疗。

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