瑞博西尼/依维莫司在去分化脂肪肉瘤中引起反应

　　根据医学博士 Margaret von Mehren 的说法，瑞博西尼(Kisqali) 和依维莫司 (Afinitor) 的组合在晚期去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 患者中引起了反应，并提供了可容忍的安全性，他补充说，这些反应以前从未在本研究中发现过。患有 CDK4 抑制剂的患者群体。

　　2 期 SAR-096 试验 (NCT03114527) 达到了其主要终点，即超过 8 名患者在 16 周时没有进展。研究人员在患有晚期 DDLPS 的队列中观察到 2 个确认的部分反应。

　　“在 DDLPS [队列] 中，我们看到了在疾病稳定方面的有趣活动，”von Mehren 说。“我们还在前 21 名 [已入组] 患者中看到 2 名患者有反应，这在其他研究 CDK4 抑制剂的研究中是没有看到的。”

　　在接受OncLive®采访时，肉瘤肿瘤内科主任冯梅伦;临床试验办公室主任医师;临床研究副主任;和 Fox Chase 癌症中心血液学/肿瘤学系教授讨论了瑞博西尼加依维莫司对 DDLPS 患者的价值，以及进一步的研究将如何集中在生物标志物分析上。

       在晚期 DDLPS 患者中联合使用瑞博西尼和依维莫司的理由是什么？

　　今年在 ASCO 上的演讲集中在 DDLPS 臂上，去分化 [臂与] 平滑肌肉瘤臂的基本原理不同。在平滑肌肉瘤中，PTEN通路经常出现异常。PTEN在细胞周期和细胞生长中很重要，而 CDK4 会抑制该途径。[患有]平滑肌肉瘤的患者中存在PTEN缺失。我们从其他研究中知道 CDK4 抑制剂可能在这种情况下有用。然而，很明显，有时当出现耐药性时，似乎与 mTOR 通路有关。依维莫司是一种 mTOR 抑制剂，因此是将它们放在一起的原因。

　　在 DDLPS 中，基本原理是[相似的]，但基础生物学不同。众所周知，DDLPS 患者在 12 号染色体区域有扩增。在该区域是 MDM2 扩增，这通常是病理学家用来确认 [患者患有] 去分化脂肪肉瘤的结果。在该区域中还有CDK4基因。[因此]，CDK4的上调使用 CDK4 抑制剂可能会导致细胞周期抑制的丧失。同样，由于耐药机制，与依维莫司的组合可能会更好。在 DDLPS 中，之前有一些研究着眼于 CDK4 抑制剂，并且在大多数情况下 [试验表明] 疾病稳定。我们在这项研究中提出的问题是，如果我们将这 2 种途径抑制剂结合起来，我们会得到比以前更好的结果吗?

       这项试验的主要发现是什么？

　　在 DDLPS [队列] 中，我们看到了在疾病稳定方面的有趣活动。我们还在前 21 名 [已入组] 中看到 2 名患者有反应，这在其他研究 CDK4 抑制剂的研究中没有看到。[无论何时] 在 2 个机构进行的小型研究，您都不想声称胜利，但我认为这是一个有趣的发现，并表明我们应该以这种方式前进。

　　另一个关键发现是，将这两种药物联合使用不会产生过度毒性，但肯定有一些患者的中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症限制了他们持续服用药物的能力。[在本试验中] 的给药方案对于患者来说是长期可行的。

       你说在会议上你将主要关注一个患者群体，所以如果这个问题不适用，那绝对没问题。您是否发现该组合在 2 个患者亚组之间产生了不同的结果？

　　平滑肌肉瘤亚组于去年或前年在 ASCO 上提出，但我们没有看到相同类型的活动。我们确实看到了一些稳定的疾病，但我们没有达到预定义的、预先指定的活动水平来认为它是成功的。

       您是否注意到这种组合还有其他任何显着的不利影响？

　　我们看到了一些我们在使用这些药物时可以预料到的 [不良事件]。有 1 或 2 例肺炎病例，[预计] 使用依维莫司。部分患者有一定的胃肠道毒性，但不会过度。

       您认为未来的研究工作需要从这里集中在哪里？

　　[从这次试验中]，我们看到了一些活动，[这] 很有趣，[但] 这不是本垒打。问题是，是否应该添加另一个代理或替代方案?或者是否有更有趣的不同时间表?我们正在尝试查看一些相关研究，并在治疗前和治疗中收集一些样本，[这些] 有点有限，不幸的是，提出了一个问题 [是否] 有可能有助于选择可能会这样做的患者的预测标志物更好的。或者我们在缺乏疗效方面看到了什么[可能是]预测标志物?我们将看看我们可以从中确定什么，但在这一点上，它还没有被充实。

　　对于患有肉瘤的患者，口服疗法是一个不错的选择，因此与斯隆凯特琳纪念癌症中心的医学博士 Sujana Movva 和帮助设计该研究的丹娜法伯癌症研究所的医学博士 Suzanne George 合作将会很有趣.我们将期待看到我们可以添加或与此方案结合以推动其向前发展的后续步骤。

       您还希望您的同事从这项研究中获得什么吗？

　　我认为大多数真正致力于肉瘤的人已经明白这一点，但我认为这项研究很好，因为它表明在 2 种肉瘤亚型中具有大量生物学原理的 1 个方案显示出非常不同的结果。[结果突出显示] 进行研究的重要性，这些研究允许您定义特定方案适用的患者群体。进行广泛的软组织肉瘤研究的日子已经结束，这在许多疾病中都是如此。现在，一切都变成了子集。在肉瘤中，我们有 50 种不同的组织学，甚至更多。我们越来越意识到我们确实需要在特定的组织学中进行特定的研究。

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