CD19 CAR T 细胞疗法对依鲁替尼难治性 CLL 有效

　　根据最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果，CD19 嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞疗法在高风险、依鲁替尼难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中诱导了高反应率。

　　24 名复发/难治性 CLL 患者被纳入 I/II 期研究的分析，并以 2 X 105、2 X 103 个剂量水平中的 1 个接受了淋巴细胞清除化疗和抗 CD19 CAR-T 细胞输注6 个，或 2 X 107 个CAR-T 细胞/kg)。根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (IWCLL) 标准，在输注后 4 周时，总体反应率 (ORR) 为 71%(24 个中的 17 个)。

　　“CD19 CAR-T 细胞对高危 CLL 患者具有高度有效的毒性，包括依鲁替尼难治性患者，”第一研究作者 Cameron J. Turtle 博士，临床研究部 Fred Hutchinson 癌症研究中心和共同投资人写道。“这种方法可以实现持续的分子缓解并改善依鲁替尼难治性 CLL 的不良预后。基于高风险细胞遗传学或在复发前早期检测到突变导致对依鲁替尼耐药的患者，未来有必要对可能对依鲁替尼产生耐药性的患者进行研究。”

　　一名患者出现了致命的神经毒性并且没有接受反应评估。在 23 名再分期患者中，CAR-T 细胞输注后 4 周的 ORR 为 70%。另外一名患者获得了迟到的反应。

　　在中位 6.6 个月的随访中，获得应答的 CLL 患者骨髓中不存在恶性 IGH 克隆与 CAR-T 后 100% 的无进展生存 (PFS) 和总生存 (OS) 相关细胞免疫疗法。根据 IWCLL 标准，淋巴结部分反应或完全反应患者的 PFS 相似。

　　研究中的患者之前接受过中位数为 5 次治疗(范围，3-9)，中位年龄为 61 岁(范围，40-73)。所有患者都患有高危疾病，96%​​ 的患者具有高危细胞遗传学。淋巴细胞清除化疗前骨髓异常 B 细胞的中位数百分比为 61.6%(范围，0%-96%)。23 名患者患有淋巴结疾病，2 名患者患有活动性 CNS 疾病。

　　19 名患者在接受依鲁替尼 (Imbruvica) 治疗时出现疾病进展，3 名患者对依鲁替尼不耐受，2 名患者在接受依鲁替尼治疗时未出现疾病进展。6 名患者对 venetoclax (Venclexta) 无效，23 名患者具有复杂的核型和/或 17p 缺失。

　　20 名患者 (83%) 出现细胞因子释放综合征 (CRS)，8 名 (33%) 出现神经毒性，除 1 名患者外，其他所有患者均出现神经毒性反应，并出现致命结果。

　　24 名患者中有 20 名接受了最大耐受剂量或低于最大耐受剂量(≤2 X 106CAR-T 细胞/kg)的环磷酰胺、氟达拉滨淋巴去除和 CD19 CAR-T 细胞。在重新分期的 19 名患者中，输注后 4 周的 ORR 为 74%。

　　在该亚组中接受环磷酰胺、氟达拉滨淋巴结清除和≤2 X 106CAR-T 细胞/kg治疗的 16 名依鲁替尼难治性患者中，ORR 为 69%(95% CI，41%-89%)。四名患者有完全反应。

　　在诊断为骨髓疾病的患者中，88% 的患者在 CAR-T 细胞输注后流式细胞仪没有发现疾病。其中 12 名患者接受了深度 IGH 测序，7 名 (58%) 在骨髓中未检测到恶性 IGH 序列。

　　所有患者在淋巴去除前都停用了依鲁替尼，其中 2 名在接受依鲁替尼治疗期间未出现疾病进展，因为 CAR-T 细胞和依鲁替尼同时使用的安全性尚未确定。

　　6 名在第一周期淋巴清除和 CAR-T 细胞输注后疾病持续或复发的患者进行了第二个周期。一名患者以相同剂量进行第二个周期，5 名患者接受了 10 倍高剂量治疗。6 名患者中有 4 名出现 CRS，2 名≥3 级，1 名在第二次 CAR-T 细胞输注后出现可逆的 3 级神经系统毒性。两名患者完全缓解，研究人员指出，骨髓流式细胞术和 IGH 测序未检测到残留的 CLL。

　　总体而言，20 名患者经历了 CRS。18 例 1/2 级 CRS，1 例 4 级和 1 例 5 级。6 名患者 (25%) 的临床症状严重到需要托珠单抗和皮质类固醇治疗。

　　有 2 起 1/2 级神经毒性事件和 5 起 3 级神经毒性事件。一名患者有 5 级神经毒性。所有有神经毒性的患者也有 CRS。两名患者需要重症监护室管理，其中一名患者在输注 2 X 106CAR-T 细胞/kg后出现致命的神经毒性。所有其他患者的神经毒性都是可逆的。

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